Hvordan man kan redde den kaotiske biologiske ur? Forskere identificerer potentielle lægemidler

Internationale flyvninger, der krydser tidszoner kræver opgaven med at udføre nat kampe, og ængstelige nyheder dukker op på telefonen før sengetid ... Der er for mange grunde i livet til at holde folk oppe om natten. Søvnen kan ikke falde i søvn, den vågne kan ikke vågne op, den kaotiske døgnrytmen ur er ikke kun udmattende, men også kan påvirke mange aspekter såsom stofskifte og immunitet, som let kan forårsage negative konsekvenser såsom depression, fedme eller diabetes.

Melatonin udskilles af hjernen er et hormon nært beslægtet med døgnrytmen. Under normale omstændigheder, som natten kommer, på grund af opfattelsen af lys og mørke ændringer i miljøet og biologiske rytmer i kroppen, udskillelsen af melatonin i hjernen vil gradvist stige, aktivering af melatonin receptorer i hypothalamus, således at den fysiologiske funktion og adfærd og synkroniseret lys og mørke ændringer hjælpe os falde i søvn.

På grund af dette, melatonin receptorer betragtes af forskere som vigtige mål for regulering af døgnrytme. Forskere håber at udvikle lægemidler, der følsomt og specifikt handle på melatonin receptorer til at "korrigere kroppen ur" for patienter med søvnforstyrrelser.

For nylig har en ny undersøgelse offentliggjort af den øverste akademiske tidsskrift Nature taget os et stort skridt i retning af dette mål. Forskerne brugte computer virtuel screening teknologi til at vælge det første parti af aktive forbindelser, der kan binde sig til melatonin receptor MT1 med høj selektivitet fra et stort bibliotek af forbindelser til at simulere eller opveje virkningerne af naturlige melatonin. Efter indledende test af "jetlag" dyremodel, de var i stand til at skifte døgnrytmen ur af mus.

I foråret sidste år, "Nature" offentliggjort to papirer på samme tid, afslører for første gang den tre-dimensionelle struktur af to menneskelige melatonin receptorer MT1 og MT2. Disse oplysninger lagde et vigtigt fundament for den efterfølgende udformning af lægemiddelmolekyler.

I denne undersøgelse, ved hjælp af de tre-dimensionelle struktur melatonin receptor MT1 som en "skabelon", professor Brian Schoichet, en farmaceutisk kemiker ved University of California, San Francisco (UCSF), og kolleger brugte virtuelle molekyler til dock til at forudsige bindingen af små molekyler til receptorer Kropsbygning, fra et bibliotek på mere end 150 millioner "on-demand" forbindelser, udvalgte ligand molekyler med nye struktur, der kan binde sig til MT1.

Dernæst, forskerne held syntetiseret 38 af disse kandidater med høj prædiktiv score til test. Forskerholdet ledet af professor Bryan Roth fra University of North Carolina på Chapel Hill (UNC) analyseret farmakologi og narkotika-lignende egenskaber og endelig konstateret, at to af de nye molekyler, der ikke er set i naturen i fortiden kan interagere med mennesker. Eller musens MT1 receptor binder med høj affinitet og producerer en cellulær reaktion modsat melatonin.

Professor Margarita L. Dubocovich fra University of Buffalo og kolleger derefter udført eksperimenter i mus for at teste virkningerne af de to nye molekyler på regulering af døgnrytmen. Forskerne justerede lys og mørke cyklusser i miljøet for at gøre "nat" pludselig forhånd, og musene var i en tilstand svarende til menneskelige jetlag. På dette tidspunkt fandt de, at disse nye forbindelser kunne tillade "jetlag" mus til at tilbringe længere tid langsomt at tilpasse sig den nye lyscyklus.

Overraskende, når musene blev holdt i konstant mørke, disse to molekyler kunne efterligne melatonin, hjælpe musene til at "nulstille" det biologiske ur uden lys signaler. Professor Dubocovich forklarede: "For folk, der ikke føler den naturlige vekslen mellem lys og skygge, såsom blinde, skifteholdsarbejdere eller folk, der arbejder i særlige miljøer som ubåde og polarområder, kan dette hjælpe dem med at genoprette deres rytme 24 timer i døgnet.

Forskere vil fortsætte med at identificere flere potentielle lægemiddelmolekyler og forstå, hvordan de virker på melatonin receptorer og regulere døgnrytmen ur, så vi har flere muligheder for at undgå de problemer, der forårsages af døgnrytme forstyrrelser.