Merck's Keytruda behandling af triple-negative brystkræft udvidet etiket ansøgning undlader at modtage FDA støtte

For nylig stemte den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) ODAC ekspert rådgivende gruppe enstemmigt imod den fremskyndede godkendelse af Merck's IO superstjerne Keytruda med en afstemning på 10 til 0. Afstemningen gik "Den amerikanske FDA bør udsætte beslutningen om Merck's Keytruda (pembrolizumab). Søge at udvide etiketten ansøgning i tredobbelt negativ brystkræft (TNBC) indikationer, indtil virksomheden kan give flere data fra fase III kliniske forsøg med KEYNOTE-522.

Det betyder, at medicinalgiganten har fået en sjælden snub, og denne snub har tydeligt signaleret allerede på tirsdagens møde. Faktisk så sent som i sidste uge foretog personalet i det amerikanske FDA en negativ evaluering af resultaterne af KEYNOTE-522-undersøgelsen. De udtrykte tvivl om det og påpegede, at hverken undersøgelsens design eller resultaterne understøtter TNBC-patienter i højrisiko-tidlig fase. Godkendt anti-PD-1 behandling i adjuvansbehandling. Alle 10 panelmedlemmer var enige i den amerikanske FDA's vurdering af, at Merck skulle vente på klarere data fra KEYNOTE-522.

Dette randomiserede forsøg KEYNOTE-522 sammenlignede Keytruda og placebo i kombination med kemoterapi i neoadjuvansindstilling og som monoterapi i adjuvansindstilling hos 1174 patienter med høj risiko tidlig TNBC. De fælles primære slutpunkter er patologisk komplet responsrate (pCR) og hændelsesfri overlevelse (EFS), mens den samlede overlevelse (OS) vurderes som det primære sekundære mål. De første foreløbige analysedata for KEYNOTE-522 offentliggjort i 2019 viste, at sammenlignet med kemoterapi alene steg antallet af TNBC-patienter, der opnåede pCR efter Keytruda, til kemoterapi betydeligt, idet satserne var henholdsvis 64,8% og 51,2%, og behandlingsforskellen var 13,6%.

De seneste foreløbige analysedata viste, at pCR-raterne i Keytruda-behandlingsgruppen og placebogruppen var henholdsvis 63% og 55,5%, baseret på forskellen i satserne for alle randomiserede patienter "kun 7,5%". Amerikanske FDA eksperter mener, at uanset tumor PD-L1 status, pCR af neoadjuvans Keytruda viser kun "minimal forbedring" og har "tvivlsom klinisk betydning." Desuden nåede EFS-slutpunktet ikke sin forud fastsatte tærskel for statistisk signifikans og var stadig umodent. OS-slutpunktet kunne ikke testes formelt og var umodent. De næste foreløbige analysedata forventes offentliggjort i tredje kvartal af 2021.

Samtidig påpegede amerikanske FDA-personale også, at sammenlignet med placebo havde patienter behandlet med Keytruda mere immunmedierede bivirkninger (AEs) eller infusionsreaktioner. Derudover døde 4 af de patienter, der modtog Merck-lægemiddelbehandling. Anmelderne mener, at dette kan skyldes immunmedierede bivirkninger. "Tilsætningen af Keytruda er forbundet med øget toksicitet forårsaget af en stigning i immunmedierede AEs, hvoraf nogle kan være alvorlige, irreversible og / eller kræver livslang medicin til potentielt helbredelige eller på anden måde raske patienter.

I 2019 godkendte den amerikanske FDA Roche Tecentriq (atezolizumab, atezolizumab) i kombination med kemoterapi for voksne patienter med PD-L1-positiv, unresectable, lokalt avanceret eller metastatisk TNBC. Tecentriqs salg i fjerde kvartal af 2020 var 723 millioner schweizerfranc (801 millioner amerikanske dollars), en stigning på 25% i samme periode året før. Merck fulgte nøje efter. I november 2020 blev Keytruda godkendt af det amerikanske FDA for sin første indikation af brystkræft. På det tidspunkt godkendte den amerikanske FDA sin anvendelse i kombination med kemoterapi til behandling af lokal gentagelse, unresectable eller metastatisk TNBC. Patienter, hvis tumorer udtrykke PD-L1, og deres omfattende positive score er 10 eller højere. Merck søger i øjeblikket at udvide sit mærke til at omfatte behandling af højrisiko, tidlige TNBC-patienter, kombinere kemoterapi i neoadjuvansbehandling og bruge det som et enkelt lægemiddel til postoperativ adjuvansbehandling. Den amerikanske FDA har sat målet handling dato for godkendelse af denne indikation som 29 marts.

Merck påpegede, at KEYNOTE-522-undersøgelsen nåede et af de to primære kliniske slutpunkter for pCR. Roy Baynes, virksomhedens globale chef for klinisk udvikling, sagde: "Selvom virksomheden er skuffet over resultaterne af dagens møde, mener vi, at Keytruda kan hjælpe med at imødekomme disse patienters uopfyldte medicinske behov. Merck's KEYNOTE-522 resultater er 'fuld af tillid', herunder pCR satser og 'opmuntrende' foreløbige EFS-data, og vil fortsætte med at samarbejde med den amerikanske FDA til at gennemgå vores ansøgning.

Faktisk, før afstemningen, havde Dr. Richard Pazdur, direktør for den amerikanske FDA Oncology Center of Excellence, der førte den rådgivende gruppe, personligt advaret Merck, fordi selskabet dybest set håber og gætter på, at KEYNOTE-522 undersøgelsen vil statistisk Beviset er positivt, så sætte fremskyndet godkendelse før data. Korrekturlæseren sagde: "Det amerikanske FDA har gentagne gange udtrykt bekymring over designet og resultaterne af KEYNOTE-522-forsøget til Merck og afskrækket indsendelsen af denne markedsføringsapplikation." Og på et møde i 2016 udtalte agenturet: "Forslag Stigningen på 15% i pCR-satsen er muligvis ikke tilstrækkelig til at forudsige forbedringen af den langsigtede prognose for patienter med tidlig TNBC."

Selv forbrugerfortalerne i ekspertgruppen stemte "no pass" og besluttede at vente på flere forsøgsresultater, fordi de bemærkede, at behandlingen er meget giftig for patienterne, men fordelene er stadig usikre. De ved stadig ikke, hvad de med rimelighed håber at opnå.

Patient repræsentant Natalie Portis sagde: "Selv om den amerikanske FDA har sagt, at vi vil vente på godkendelsen skal være afsluttet, jeg er en smule forvirret, hvorfor vi er nødt til at være i sådan en fart." Opfattelsen af nogle paneldeltagere er, at de har brug for at se "Solid beviser" for overlevelse fordele, ikke forudsigelser fra Merck.

Denne afstemning var et fantastisk møde på mange måder. ODAC vil normalt stemme op og ned på et lægemiddel, som regel med ivrig støtte fra narkotika tilsynsmyndigheder til at give grønt lys-snarere end at bede en farmaceutisk virksomhed til blot at vente på mere modne data. Denne afstemning også undgået et spørgsmål om, hvorfor Merck besluttet at fremskynde godkendelsesprocessen, selv om FDA klart påpegede, at de var på vej i den forkerte retning.

Måske er Merck blevet vant til at vinde med deres Keytruda / kemoterapi kombination, så vælg at gå hurtigt fremad og ser frem til tidligere erfaringer for at hjælpe dem med at bestå godkendelsen. Tværtimod, efter afgang af deres veteran Chief Issues Officer (CSO) Roger Perlmutter og pensionering af CEO Ken Frazier, den fremskyndede godkendelse mislykkedes. Hændelsen syntes at markere et foruroligende tegn på, at verdens førende medicinalfirma også står over for forvirring.

Faktisk indsendte Merck denne ansøgning i maj 2020, meget tidligere end Dr. Palmuts nylige pensionering. Merck sagde: "Grunden til, at vi indsendte denne ansøgning, er fordi denne patientgruppes massive behov ikke er blevet opfyldt, og fordi vi og andre eksperter på området tror fuldt og fast på dataenes magt."