Merck Tepmetko: Verdens første orale MET-hæmmer til behandling af METex14 jump-change NSCLC

Merck KGaA meddelte for nylig, at Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har accepteret ansøgninger om det målrettede anticancerlægemiddel Tepmetko (tepotinib), som er en meget selektiv, oral MET-hæmmer, en gang dagligt. Til behandling af voksne patienter med avanceret ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), der bærer MET-gen exon 14 (METex14), springer ændringer over. I øjeblikket gennemfører den amerikanske FDA en prioriteret gennemgang af Tepmetko gennem pilotprojektet realtids onkologisk gennemgang (RTOR); tidligere har FDA tildelt Tepmetko Orphan Drug Designation (ODD) og Breakthrough Drug Designation (BTD).

I marts i år modtog Tepmetko verdens første' s første lovgivningsmæssige godkendelse i Japan til behandling af patienter med uretabel, avanceret eller tilbagevendende NSCLC med springændringer af METex14. Med hensyn til medicin, Tepmekto 500 mg en gang dagligt (2 tabletter 250 mg).

Det er værd at nævne, at Teppetko er verdens første' s første orale MET-hæmmer godkendt til behandling af avancerede NSCLC-patienter med MET genetiske ændringer. I Japan blev Teppetko tidligere tildelt Orphan Drug Designation (ODD) og SAKIGAKE Designation (Innovative Drug).

Tepmetko' s regulerende ansøgningsdokumenter er baseret på data fra den centrale fase II VISION-undersøgelse (NCT02864992). I januar i år har i alt 152 NSCLC-patienter med METex-springændringer modtaget Tepmetko-behandling, og 99 af dem er blevet fulgt op i mindst 9 måneder. Resultaterne af undersøgelsen blev offentliggjort i New England Journal of Medicine (NEJM) i maj i år.

Resultaterne viste, at ifølge den uafhængige evalueringskomité (IRC) -vurdering blandt NSCLC-patienter, der blev bekræftet at bære METex14, skiftede ændringer ved flydende biopsi (LBx) eller vævsbiopsi (TBx), den objektive responsrate (ORR) af Teppetko-behandling var 46% (95% CI: 36,57), median responsvarighed (DOR) var 11,1 måneder (95% CI: 7,2-NE [uforudsigelig]).

I de 66 patienter i LBx-gruppen var ORR 48% (95% CI: 37-63); hos de 60 patienter i TBx-gruppen var ORR 50% (95% CI: 37-63). 27 patienter opnåede positive resultater efter de to metoder. Remissionsgraden vurderet af forskeren var 56% (95% CI: 45-66), uanset patientens' s tidligere behandling for avanceret eller metastatisk sygdom, havde alle lignende effekter. I undersøgelsen blev Teppetko veltolereret, og de mest almindelige bivirkninger (TEAE), der opstod under behandlingen, var perifert ødem, kvalme og diarré. TRAE resulterede i permanent seponering af lægemidlet hos 11% af patienterne.

Molekylær struktur af tepotinib (billedkilde: chemicalbook.com)

Globalt er lungekræft den mest almindelige type kræft og den største årsag til kræftdødsfald med 2 millioner diagnoser og 1,7 millioner dødsfald hvert år. På nuværende tidspunkt er der i mange typer kræft fundet tre MET-signalvejeændringer (inklusive METex14-springændringer, MET-amplifikation og MET-proteinoverekspression), som er relateret til tumor aggressiv adfærd og dårlig klinisk prognose. Det anslås, at ændringer i MET-signalvejen forekommer i 3-5% af NSCLC-tilfælde.

Tepotinib er en oral MET-kinasehæmmer, der findes i Merck, som stærkt og meget selektivt kan hæmme de onkogene signaler forårsaget af MET (gen) ændringer, herunder METex14 springændringer, MET amplifikation og MET protein overekspression. , Har potentialet til at forbedre prognosen for aggressive tumorpatienter med disse specifikke MET-ændringer. Ud over NSCLC evaluerer Merck også aktivt tepotinib kombineret med nye terapier til andre tumorindikationer.

I september 2019 tildelte den amerikanske FDA tepotinib Breakthrough Drug Designation (BTD) til behandling af patienter med metastatisk NSCLC, der har gennemgået platinholdig kemoterapi og har gennemgået METex14 springændringer.

I øjeblikket udfører Merck også en anden undersøgelse INSIGHT 2 (NCT03940703) for at evaluere kombinationen af ​​tepotinib og tyrosinkinasehæmmer (TKI) osimertinib for EGFR-mutationer og MET'er, der har erhvervet resistens over for tidligere accepterede EGFR-TKI'er. Patienter med udvidet, lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC.