Nature Sub-Journal: PI3K-hæmmere er ved at indlede et stort udbrud

Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) er vidt overaktiveret i kræft og immunforstyrrelser, hvilket får folk til at dedikere sig til udviklingen af ​​terapeutiske PI3K-hæmmere. Selvom der er problemer såsom dårlig lægemiddeltolerance og lægemiddelresistens, er nogle PI3K-hæmmere blevet godkendt til markedsføring, og snesevis af subtype selektive og individuelle pan-PI3K-hæmmere er i det kliniske udviklingsstadium. Det forventes, at der kommer flere i fremtiden. Flere PI3K -hæmmere blev lanceret. Vi forudsiger, at feltet PI3K -hæmmere er ved at indlede en stor eksplosion, og det forventes, at blockbuster -lægemidler vil blive lanceret på markedet.

Nature-underjournalen offentliggjorde en gennemgang af PI3K-hæmmerforskning, samlede vigtige fund inden for klinisk forskning for at fremme den videre anvendelse af PI3Kα- og PI3Kδ-hæmmere og opsummerede lektionerne og fremtidige muligheder på dette område. Ud over at målrette kræftceller viser nye beviser potentialet for PI3K -hæmmere i kræftimmunterapi. Denne artikel gennemgår vigtige fund i klinisk forskning for at fremme den videre anvendelse af PI3Kα- og PI3Kδ -hæmmere og opsummerer lektionerne og fremtidige muligheder på dette område.

Phosphatidylinositid 3-kinaser (PI3K) er en intracellulær phosphatidylinositolkinase, der har phosphatidylinositolkinaseaktivitet samt serin/threonin (Ser/Thr) kinaseaktivitet.

PI3K kan opdeles i tre kategorier, hvoraf den mest undersøgte er I -type PI3K. Denne type PI3K er en heterodimer bestående af en regulatorisk underenhed p85 og en katalytisk underenhed p110 (kodet af PIK3CA -genet). Der er fire typer katalytiske underenheder: α, β, δ og γ. Blandt dem svarer α, β og δ til p85α, p85β eller p55 regulatoriske underenheder; og γ svarer til p101 og p84/87 regulatoriske underenheder. Den regulatoriske underenhed har SH2 -domænet, som kan genkende det intracellulære kinasedomæne af RTK'er og udløse aktiveringen af ​​den katalytiske underenhed p110.

I in vitro- og xenograft-tumormodelundersøgelser har det vist sig, at PI3K-hæmmere har en anti-proliferativ virkning på kræftceller frem for cytotoksicitet; det kan imidlertid ikke udelukkes, at PI3K -hæmmere kan påvirke tumorceller og tumorstroma, angiogenese og immunsystemet. Den kombinerede effekt medfører død af kræftceller.

Nyt bevis viser, at PI3K -hæmmere ikke kræver kontinuerlig administration. Intermitterende administration tolereres ikke kun bedre, men kan også være mere effektiv som en kræftbekæmpende metode.

Tolerancen for PI3K -hæmmere er stadig et problem. Bivirkninger omfatter hyperglykæmi, diarré, immunrelateret toksicitet og infektion. Forbedring af selektiviteten af ​​PI3K -isomerer vil være nøglen til den videre udvikling af sådanne inhibitorer.

For PI3Kα -hæmmere vil en vigtig udvikling være bestemmelsen af ​​mere tolererede lægemiddeldoser baseret på kombinationsbehandling for at øge følsomheden af ​​brystkræft.

Den biologiske funktion af PI3Kδ er mere kompliceret end forventet. Inhibering af PI3Kδ in vivo, mens fænomenet immunaktivering og immunsuppression observeres, hvilket udgør udfordringer for langsigtet hæmning af PI3Kδ til behandling af inflammation og autoimmune sygdomme. På nuværende tidspunkt er det ikke helt klart, om disse bivirkninger er forårsaget af forbindelser, der hæmmer andre PI3K -undertyper, såsom PI3Kγ.

I øjeblikket bruges PI3Kδ-hæmmere hovedsageligt til behandling af forskellige kræftformer, herunder B-celle-maligniteter og solide tumorer. Funktionen af ​​PI3Kδ i B-celle-maligniteter er blevet bekræftet, men på grund af dets toksicitet er PI3Kδ-hæmmere placeret som en behandlingsmulighed for andre nye lægemidler og/eller kemoterapisvigt.

Et spændende undersøgelsesresultat hos CLL -patienter er, at behandlingsafbrydelser forårsaget af uønskede hændelser ikke havde en negativ indvirkning på den kliniske virkning og faktisk forbedrede den samlede overlevelse. Vi spekulerer på, at i det mindste nogle bivirkninger er tegn på inducerende værtimmunrespons, som kan bruges som antitumorimmuneffekter.