《Natur》: Den vigtigste årsag til udtømning af t-celler i car-t-terapi afsløres, hvilket forventes at yderligere angribe faste tumorer

Siden sin fødsel har kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celleterapi opnået stor succes i behandlingen af blodkræft. Imidlertid er dens udvikling inden for faste tumorer begrænset på grund af udtømning af T-celler. Men nu finder den seneste forskning fra forskere fra Stanford University School of Medicine, at den funktionelle defekt af c-Jun (et gen, der øger ekspressionen af protein relateret til T-celle-aktivering) er den vigtigste årsag til T-celleudtømning og overlevelse tid for leukæmimus behandlet med modificerede car-t-celler er længere end tid for konventionelle car-t-celler. Yderligere kan ekspression af c-Jun i car-t-celler også reducere tumorbelastning og forlænge levetiden til osteosarkommus. Relevante artikler er blevet offentliggjort online i det øverste medicinske tidsskrift Nature.

CAR-T-terapi gennem genteknologi af patienternes egne immun-T-celler, indsæt den kimære antigenreceptor (CAR) for at genkende kræftcelleantigen, så den har evnen til at angribe kræftceller og derefter infusion tilbage til patienterne for at generere immunrespons , eliminere kræft. T-celleudtømning henviser til det faktum, at CAR-T-celler i tumormikro-miljø vil blive reagerende, hæmme flere og flere receptorer og miste deres effektive funktion under stimulering af vedvarende antigener. Nøglemekanismen for T-cellefejl er dog stadig ukendt. Hvad er virkningen af T-celleudtømning på kroppen? Er det muligt at undertrykke denne udtømning?

Molekylære markører for udtømning af T-celler

Med disse spørgsmål i tankerne undersøger forskere en teknologi kaldet ATAC SEQ, der kan identificere områder i genomet, hvor reguleringskredsløb er overudtryk eller underudtrykt. Når man bruger denne teknologi til at sammenligne og analysere genomerne fra sunde mus og T-celleudtømmingsmus, er det sikker på, at der er signifikante forskelle i nogle genekspressionsmønstre: udmattede T-celler viser ubalance i T-celle-ekspressionsaktivitet. Den centrale årsag til dette fænomen er, at hovedgenet, der regulerer proteinniveauet i celler, fører til stigningen af proteinet, der hæmmer dets aktivitet, hvilket er c-juni.

Når forskere over udtrykte genet for at modificere CAR-T-celler for at genoprette balancen, fandt de, at selv under normale forhold kunne disse celler forblive aktive og spredes i laboratoriet. Overlevelsestiden for leukæmimus behandlet med modificerede CAR-T-celler var længere end den for leukæmimus behandlet med konventionelle car-t-celler. Det blev fundet, at car-t-celler, der udtrykker c-Jun, også kunne reducere tumorbelastningen og forlænge levetiden for osteosarkomamus.

Overekspression af c-Jun forbedrer funktionen af mislykkede CAR T-celler.

Denne undersøgelse afslørede den centrale årsag til T-celledepletion i car-t-celleterapi, tilvejebragte et teoretisk grundlag for forbedring af terapien og undersøgte yderligere potentialet for car-t-celler i faste tumorer. Undersøgelsen blev udført i mus med human leukæmi og knoglercancerceller. Forskerne planlægger at starte kliniske forsøg med leukæmipatienter inden for de næste 18 måneder og til sidst udvide omfanget af forsøget til solid kræft, lad os vente på de gode nyheder.