Oral GnRH-receptorantagonist relugolix-sammensatte tabletter: forbedrer menorragi og smerter markant!

Pfizer og Myovant Sciences meddelte for nylig, at de vil evaluere to fase 3-undersøgelser af relugolix-sammensatte tabletter (relugolix 40 mg, østradiol 1,0 mg, norethindronacetat 0,5 mg) en gang dagligt til behandling af kvindelige livmoderfibre (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) Resultaterne blev offentliggjort i New England Journal of Medicine (NEJM). Som nævnt tidligere nåede disse to undersøgelser det primære endepunkt for remission af menstruationstab og nåede samtidig 6 af de 7 vigtigste sekundære endepunkter. Relugolix-sammensatte tabletter opretholdt også knogletæthed sammenlignet med placebo, som var 24 uger. En del af sikkerheden inden for veltolereret.

De to mest almindelige symptomer på uterine fibromer er menorragi (HMB) og smerter. Relugolix-sammensatte tabletter tages oralt en gang dagligt og er i øjeblikket under gennemgang af amerikanske og europæiske tilsynsmyndigheder til behandling af moderate til svære symptomer relateret til uterine fibromer hos kvinder. I USA er måldatoen for Recept Drug User Fee Act (PDUFA) den 1. juni 2021. Hvis godkendt, vil relugolix-sammensatte tabletter give en behandlingsplan en dag om dagen for kvinder med livmoderfibre.

Fase III LIBERTY-projektet af livmoderfibroider inkluderer 2 langvarige gentagne kliniske fase III-studier (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Kvindelige patienter med livmoderfibre med menorragi blev indskrevet, og relugolix-sammensatte tabletter blev evalueret i 24 ugers behandling. Kvalificerede patienter, der har gennemført 2 undersøgelser, har mulighed for at blive inkluderet i en positiv behandlingsforlængelsesundersøgelse. I forlængelsesundersøgelsen modtager alle patienter 28 ugers behandling med relugolix-sammensatte tabletter, dvs. den samlede behandlingsperiode er 52 uger. Formålet er at evaluere den langsigtede sikkerhed og effekt af behandlingen. Efter den samlede behandlingsperiode på 52 uger kan kvalificerede patienter vælge at deltage i den anden 52-ugers tilfældige tilbagetrækningsundersøgelse, som har til formål at give 2-års sikkerheds- og effektivitetsdata for relugolix-sammensatte tabletter og evaluere nødvendigheden af ​​vedligeholdelsesbehandling. I alle undersøgelser blev behandlingsrespons defineret som: målt ved den alkaliske hæmoglobinmetode, i løbet af de sidste 35 dages behandling faldt menstruationsblodtab med 80 ml fra baseline og faldt med ≥50% fra baseline.

Resultaterne viste, at både LIBERTY 1- og LIBERTY 2-studierne nåede det primære endepunkt (p< 0,0001):="" (1)="" i="" den="" 24.="" uges="" behandling="" mødte="" 73,4%="" og="" 71,2%="" af="" de="" patienter,="" der="" fik="" relugolix-sammensatte="" tabletter="" svaret="" standard="" og="" modtog="" komfort="" 18,9%="" og="" 14,7%="" (begge="">< 0,001)="" af="" patienter="" behandlet="" med="" lægemiddelterapi;="" (2)="" i="" de="" to="" undersøgelser="" faldt="" det="" menstruelle="" blodtab="" i="" gennemsnit="" hos="" patienter="" behandlet="" med="" relugolix-sammensatte="" tabletter="" i="" gennemsnit="" med="" 84,3%="" sammenlignet="" med="" baseline-niveauet=""><>

I 2 undersøgelser nåede 6 af de 7 sekundære nøgleendepunkter målt i uge 24 statistisk signifikans, herunder: gennemsnitlig reduktion i menstruationsblodtab, amenoré, smertereduktion hos kvinder med baseline-smerter, blødning og ubehag i skalaen Forbedret score, reduceret uterinvolumen ( alt p< 0,001="" sammenlignet="" med="" placebo)="" og="" forbedret="" anæmi="" hos="" kvinder="" med="" anæmi="" ved="" baseline="" (alle="">< 0,05="" sammenlignet="" med="" placebo).="" derudover="" rapporterede="" kvinder,="" der="" modtog="" relugolix-sammensatte="" tabletter,="" blandt="" ca.="" 50%="" af="" kvinder="" med="" moderat="" til="" svær="" smerte="" ved="" baselineundersøgelsen="" mild="" til="" ingen="" smerte="" i="" løbet="" af="" de="" sidste="" 35="" dages="" behandling.="" andelen="" af="" ​​kvinder,="" der="" rapporterede="" mild="" til="" ingen="" smerter="" i="" løbet="" af="" de="" sidste="" 35="" dages="" behandling,="" var="" signifikant="" højere="" end="" placebogruppens="" (2="" punkter).="" forskning:="" henholdsvis="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%)="">< 0,001).="" i="" begge="" undersøgelser="" blev="" det="" syvende="" vigtige="" sekundære="" endepunkt="" for="" reduktion="" af="" fibromevolumen="" ikke="">

Dataene viste også, at ændringerne af knoglemineraltæthed i relugolix-gruppen og placebogruppen i slutningen af ​​de to undersøgelser var sammenlignelige; ifølge vurderingen med dobbelt energi røntgenabsorptiometri (DXA) er de 24 ugers behandling, relugolix-gruppen og placebogruppen Fordelingen af ​​ændringer i knogletæthed (inklusive outliers) ens. Den samlede forekomst af bivirkninger i relugolix- og placebogrupperne er også sammenlignelig (henholdsvis 62% vs 66%, 60% vs 59%), inklusive hedeture (henholdsvis 11% vs 8%, 6% vs 4%). I disse to undersøgelser forekom der ingen graviditet i relugolix-gruppen.

Den åbne undersøgelse nåede også det primære endepunkt: Efter et års behandling var responsprocenten i relugolix-gruppen 87,7%, hvilket viste holdbarheden af ​​responset observeret i LIBERTY 1 og LIBERTY 2. Derudover blev menstruationsblodtabet på kvindelige patienter blev reduceret med et gennemsnit på 89,9% sammenlignet med baseline-niveauet. DXA vurderes hver tredje måned, og ændringer i knogletæthed i løbet af etårsbehandlingsperioden er i overensstemmelse med LIBERTY 1- og LIBERTY 2-studierne. Blandt kvindelige patienter, der fik relugolix i et år, oversteg rapporteringsfrekvensen for bivirkninger 10%, og den eneste rapporteringsrate for bivirkninger, der oversteg placebogruppen, var rødmen efter 6 måneder.

I december 2020 nåede Pfizer og Myovant Sciences en samarbejdsaftale på $ 4,2 mia. Til udvikling og kommercialisering af relugolix i USA og Canada inden for området onkologi og kvinders' s sundhed. Pfizer får også eneret til at kommercialisere relugolix til onkologi uden for USA og Canada (ekskl. Visse asiatiske lande).

Relugolix er et oralt gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) -receptorantagonist, der hæmmer produktionen af ​​testosteron i testiklerne, et hormon der stimulerer væksten af ​​prostatacancerceller. Derudover kan relugolix også reducere produktionen af ​​ovarieøstradiol ved at blokere GnRH-receptorer i hypofysen. Dette hormon er kendt for at stimulere væksten af ​​uterine fibromer og endometriose.

relugolix blev udviklet af Takeda, og Myovant Sciences (et firma dannet af Roivant og Takeda) opnåede den eksklusive globale licens i juni 2016 undtagen Japan og andre asiatiske lande. I Japan blev relugolix godkendt i januar 2019 og markedsført under varemærket Relumina for at forbedre følgende symptomer forårsaget af uterine fibromer: menorragi, smerter i underlivet, lændesmerter og anæmi.

I øjeblikket udvikler Myovant orale relugolix tabletter (120 mg) en gang dagligt til behandling af avanceret prostatacancer. Den 18. december 2020 blev Orgovyx (relugolix, 120 mg tabletter) godkendt af det amerikanske FDA til behandling af voksne patienter med avanceret prostatacancer.

Det er værd at nævne, at Orgovyx er den første og eneste orale GnRH-receptorantagonist, der er godkendt af det amerikanske FDA til behandling af avanceret prostatacancer. Lægemidlet blev godkendt gennem den prioriterede gennemgangsproces. I fase 3 HERO-undersøgelsen havde relugolix-behandlingen en remissionsrate på 96,7%, hvilket var signifikant bedre end leuprolidacetat (88,8%), samtidig med at risikoen for større kardiovaskulære bivirkninger (MACE) reduceredes med 54%.

Derudover udvikler Myovant også orale tabletter med relugolixforbindelse (relugolix 40 mg, østradiol 1,0 mg, norethindronacetat 0,5 mg) en gang dagligt til behandling af kvindelige uterine fibromer og endometriose. I øjeblikket er relugolix-sammensatte tabletter til behandling af kvindelige uterine fibromer under gennemgang af det amerikanske FDA. Målet for handlingsdatoen er den 1. juni 2021. Relugolix-sammensatte tabletter til behandling af endometriecancer forventes at indsende en ny lægemiddelansøgning til det amerikanske FDA i første halvdel af 2021.