CD73-hæmmeren AB680 {{2}} kemoterapi + anti-PD-1-terapi har en stærk effekt

Arcus Biosciences er en biofarmaceutisk virksomhed med fokus på onkologi, dedikeret til at skabe førsteklasses anti-kræftbehandlinger. For nylig meddelte virksomheden i 2021 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium (ASCO GI) de foreløbige data for ARC-8 dosis eskaleringsdelen af ​​AB680 behandling af metastatisk bugspytkirtelkræft fase I / Ib-undersøgelse.

AB680 er den første lille molekyle CD73-hæmmer, der kommer ind i klinikken. Data viser, at hidtil i de første fire behandlingskohorter af dosis-eskaleringsdelen af ​​ARC-8-undersøgelsen: den objektive responsrate (ORR) for AB680-behandling er 41%, hvilket viser overlegenhed sammenlignet med den nuværende standardplejeplan. (For resultaterne se: ARC-8: Fase 1 / 1b-undersøgelse til evaluering af sikkerhed og tolerabilitet for AB680 {{10}} kemoterapi + Zimberelimab (AB122) hos patienter med behandlingsnaivt metastatisk bugspytkirtel-adenocarcinom)

AB680 (Billedkilde: tsbiochem.com)

AB680 er en superpotent og selektiv CD73-hæmmer med lille molekyle, designet til at give forskellige fordele fra monoklonale antistoffer, såsom stærkere inhibering af CD73-enzymaktivitet (opløselig og cellebundet) og dybere tumorpenetration. CD73 er ​​det vigtigste enzym, der producerer immunsuppressivt adenosin i tumormikromiljøet. Det kan omdanne adenosinmonophosphat (AMP) til adenosin og derved danne immunsuppression i tumormikromiljøet. Den høje ekspression af CD73 er ​​forbundet med en signifikant dårligere prognose for mange tumortyper, herunder kræft i bugspytkirtlen.

Ved effektivt at eliminere CD73-afledt adenosin kan AB680 forbedre effektiviteten af ​​behandlinger, der forventes at forårsage et anticancerimmunrespons (for eksempel platinbaserede kemoterapiregimer baseret på kombineret / ikke kombineret anti-PD-1-terapi). AB680 har vist god sikkerhed og lang halveringstid i en undersøgelse af raske frivillige. I øjeblikket gennemgår AB680 et fase I / Ib-studie til førstelinjebehandling af metastatisk bugspytkirtelkræft.

ARC-8 er et åbent, multicenter fase I / Ib klinisk forsøg, der evaluerer AB680 i kombination med nab-paclitaxel og gemcitabin (NP / Gem) og zimberelimab (AB122, et anti-PD-1 antistof) for metastatisk bugspytkirtel. og klinisk aktivitet af førstelinjebehandling for patienter med duktalt adenocarcinom (PDAC).

Foreløbige sikkerhedsresultater (sikker DCO pr. 11. november 2020): 19 patienter fik AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimab, dosisområdet AB680 var 25-100 mg, administreret en gang hver anden uge.

I alle fire dosisekspationskohorter blev der ikke observeret nogen signifikant additiv toksicitet af AB680 {{2}} NP / Gem {{3}} zimberelimab, der oversteg den forventede NP / Gem+anti-PD-1-kombination. En dosisbegrænsende toksicitet (grad 2 autoimmun hepatitis) forekom i 50 mg AB680-kohorten; begivenheden blev fuldstændigt løst ved steroidterapi, og patienten genoptog studiet, inklusive immunterapi, uden efterfølgende autoimmune hændelser. De mest almindelige bivirkninger ved behandling (AE) var træthed (68%), anæmi (53%), hårtab (42%), diarré (42%) og nedsat antal neutrofiler (42%). Disse resultater svarer meget til de forventede resultater ved anvendelse af NP / Gem alene. Siden sikker DCO er der ikke rapporteret om nogen anden dosisbegrænsende toksicitet.

Foreløbige effektivitetsresultater (Effekt DCO pr. 9. december 2020): Af de 19 patienter, der er indskrevet i fase I dosis eskaleringsdelen, kan 17 patienter evalueres for effektivitet, og 16 af dem modtager stadig behandling på tidspunktet for effektivitetsevaluering.

Dataene viste, at 88% (n=15/17) af patienterne i det mindste oplevede en vis læsionsreduktion. I alle dosiseskaleringsgrupper blev ORR for AB680-kombinationsbehandling observeret at være 41% (7/17), og en patient opnåede fuldstændig remission (CR). For patienter, der blev behandlet i mere end 16 uger, var sygdomsstyringsfrekvensen (DCR) for AB680-kombinationsbehandling 85% (n=11/13). Behandlingsfordelen synes at være langvarig: blandt de evaluerbare patienter i de første 3 dosis-eskaleringskohorter fortsatte 10 ud af 12 (83%) med at få behandling med en median behandlingstid på 180 dage.

Med hensyn til kræft i bugspytkirtlen er det sidste lægemiddel godkendt til førstelinjebehandling af metastatisk bugspytkirtelkræft Abraxane (nab-paclitaxel). Som anført på etiketten af ​​den amerikanske FDA-godkendte Abraxane og gemcitabin til førstelinjebehandling af metastatisk bugspytkirtelkræft: ORR for registreringsfase 3-undersøgelsen var 23% og DCR var 48% (GG gt; 16 uger).

Bill Grossman, MD, Chief Medical Officer for Arcus, sagde:" Baseret på resultaterne hidtil er 100 mg dosis af AB680 valgt hver anden uge som dosis for den udvidede del af fase 1b i forsøget. I betragtning af det faktum, at AB680 hidtil er blevet føjet til kemoterapi og anti-PD-1-terapi. Den observerede toksicitet er ikke steget, og vi evaluerer også en dosis på 125 mg hver anden uge i en kohorte. Vi mener, at AB680 har potentialet til at repræsentere det første meningsfulde fremskridt i behandlingen af ​​kræft i bugspytkirtlen siden Abraxane blev godkendt i 2013."