AMERIKANSKE FDA godkender Blueprint / Roche Gavreto til behandling af kræft i skjoldbruskkirtlen

Roche meddelte for nylig, at den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har godkendt præcision onkologi stof-RET kinase hæmmer Gavreto (pralsetinib) til behandling af børn og voksne med kræft i skjoldbruskkirtlen i alderen ≥12 år. : (1) Patienter med fremskreden eller metastatisk RET-muteret medullær skjoldbruskkirtlen carcinom (MTC), der kræver systemisk behandling; (2) Patienter med fremskreden eller metastatisk RET-muteret medullær skjoldbruskkirtlen carcinom (MTC), der kræver systemisk behandling, radioiodinrektori (hvis radioiodin er egnet), avancerede eller metastatisk RET fusion-positive kræftpatienter i skjoldbruskkirtlen. Disse indikationer blev godkendt under FDA's accelererede godkendelsesproces baseret på data fra fase I/II ARROW-undersøgelsen. Fortsat godkendelse af disse indikationer kan afhænge af verifikation og beskrivelse af kliniske fordele i verifikationsforsøg.

Gavreto er en gang daglig oral RET målrettet terapi designet og udviklet af Blueprint Medicin til selektivt og stærkt hæmme RET ændringer (fusioner og mutationer, herunder forudsagt resistente mutationer), der forårsager en række kræftformer. I juli i år underskrev Roche og Blueprint en licens- og samarbejdsaftale til 1,7 milliarder dollars, der fik Gavretos eksklusive rettigheder uden for USA (undtagen Greater China) og fælles kommercialiseringsrettigheder på det amerikanske marked. Ifølge den tidligere aftale underskrevet med Blueprint, CStone Pharmaceuticals har eksklusiv licens gavreto i Greater China.

I september i år modtog Gavreto accelereret godkendelse fra det amerikanske FDA til behandling af voksne patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som blev bekræftet at være RET fusion-positiv af FDA-godkendt test.

Om 10-20% af patienter med papillær kræft i skjoldbruskkirtlen (den mest almindelige kræft i skjoldbruskkirtlen) bære RET fusion-positive tumorer, og omkring 90% af patienter med fremskreden MTC (en sjælden form for kræft i skjoldbruskkirtlen) bære RET mutationer. Påvisning af biomarkører for RET fusion og mutation kan hjælpe med at afgøre, hvilke patienter der er berettiget til Behandling med Gavreto.

Levi Garraway, MD, Roche's Chief Medical Officer og chef for Global Product Development, sagde: "Vi er beærede over at arbejde med Blueprint for at bringe denne vigtige nye mulighed for patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen med visse RET ændringer. Gavreto er nu godkendt til brug De mange forskellige tumortyper, der ændres af RET, fremhæver vores forpligtelse til at fremme personlig lægehjælp og behandle den enkeltes kræfts potentielle biologiske egenskaber."

Denne godkendelse er baseret på resultaterne af fase I/II ARROW-undersøgelsen. Dataene viser, at uanset om patienten tidligere er blevet behandlet, og uanset genotype af RET ændring, Gavreto behandling viser langvarig klinisk aktivitet. De specifikke resultater er som følger: (1) Blandt 55 patienter med RET-mutationsmetastik MTC, som tidligere havde fået cabozantinib og/eller vandetanib, var den samlede responsrate (ORR) for Behandling med Gavreto 60% (95% CI: 46%, 73%)), medianvarigheden af respons (DoR) endnu ikke nået (95%CI: 15,1 måneder, NE). (2) Blandt de 29 patienter med RET-muteret avanceret MTC, som ikke tidligere havde fået cabozantinib og/eller vandetanib og blev identificeret som ikke egnet til standardbehandling, var ORR 66% (95% CI: 46%, 82%). (3) Blandt de 9 patienter med RET-fusions-positiv metastatisk kræft i skjoldbruskkirtlen var ORR 89 % (95 % CI: 52 %, 100 %), og medianen nåede DoR ikke (95 % CI: NE, NE). I denne undersøgelse blev de mest almindelige bivirkninger (≥25 %) hos patienter, hvis tumortyper blev ændret ved RET var forstoppelse, forhøjet blodtryk (hypertension), træthed, smerter i bevægeapparatet, og diarré.

Den molekylære struktur pralsetinib (billede kilde: aobious.com)

RET-aktiverede fusioner og mutationer er vigtige sygdomsfaktorer for mange kræfttyper, herunder NSCLC og MTC. RET fusion involverer omkring 1-2% af NSCLC patienter og omkring 10-20% af patienter med papillær skjoldbruskkirtlen carcinom (PTC), mens RET mutationer involverer omkring 90% af patienter med fremskreden MTC. Desuden, lavfrekvente RET ændringer er også blevet observeret i kolorektal cancer, brystkræft, kræft i bugspytkirtlen og andre kræftformer, og RET fusion er også blevet observeret hos patienter med resistente, EGFR-muteret NSCLC.

pralsetinib blev designet af forskerholdet af Blueprint Medicines baseret på dens proprietære sammensatte bibliotek. I prækliniske undersøgelser har pralsetinib altid vist subnanomolartiter mod de mest almindelige RET-genfusioner, aktivering af mutationer og resistensmutationer. Desuden forbedres selektiviteten af pralsetinib for RET betydeligt sammenlignet med godkendte multikinasehæmmere. Blandt dem, effektiviteten af pralsetinib er mere end 90 gange højere end vegfr2. Ved at hæmme primære og sekundære mutationer forventes pralsetinib at overvinde og forhindre forekomsten af klinisk resistens over for lægemidler. Denne behandlingsmetode forventes at opnå langvarig klinisk remission hos patienter med forskellige RET-varianter og har god sikkerhed.

Det er værd at nævne, at Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) er den første godkendte RET-hæmmer. Stoffet blev udviklet af Loxo Oncology, en onkologi selskab under Eli Lilly og blev godkendt af den amerikanske FDA i maj i år. Det bruges til behandling af patienter med tre typer af tumorer med genetiske ændringer (mutationer eller fusioner) i RET genet: ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), Medullær skjoldbruskkirtelkarcinom (MTC), andre typer af kræft i skjoldbruskkirtlen.

Med hensyn til medicin, Retevmo indtages oralt to gange om dagen, med eller uden mad. Retevmo er den første terapeutiske lægemiddel godkendt specielt til kræftpatienter bærer RET genetiske ændringer. Lægemidlet er egnet til behandling af: (1) Voksne patienter med fremskreden eller metastatisk NSCLC; (2) Patienter med fremskreden eller metastatisk MTC, som er ≥ 12 år gamle og kræver systemisk behandling; (3) Er ≥12 år gamle og kræver systemisk behandling og er radioaktive Patienter med fremskreden RET fusion-positiv kræft i skjoldbruskkirtlen, som er holdt op med at reagere på jodbehandling eller ikke er egnet til radioaktiv jodbehandling. Det er især værd at nævne, at op til 50% af RET fusion-positive NSCLC patienter kan have tumor hjerne metastaser. Blandt patienter med baseline hjernemetastaser har Retevmo vist en stærk effekt, med intrakraniel remission (CNS-ORR) så højt som 91% (n =10/11).