Bardoxolon, en ny oral Nrf2-aktivator, ansøger om notering i EU!

Reata Pharma er en biofarmaceutisk virksomhed i klinisk fase dedikeret til udviklingen af ​​innovative terapier gennem molekylære veje, der involverer cellemetabolisme og inflammationsregulering til behandling af alvorlige eller livstruende sygdomme. For nylig meddelte virksomheden, at den har indsendt en ansøgning om markedsføringstilladelse (MAA) for bardoxolon-methyl (bardoxolon) til European Medicines Agency (EMA): til behandling af kronisk nyresygdom (CKD) forårsaget af Alports syndrom. I april i år har det amerikanske FDA accepteret New Drug Application (NDA) for bardoxolon og er i øjeblikket ved at gennemgå NDA i henhold til standardgennemgangsskemaet. Måldatoen for Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) er den 25. februar 2022.

Bardoxolon er en oral Nrf2-aktivator til undersøgelse, én gang dagligt. Nrf2 er en transkriptionsfaktor, der kan inducere flere molekylære veje, der genopretter mitokondriefunktionen, reducerer oxidativt stress og hæmmer pro-inflammatoriske signaler og fremmer regression af inflammation. I USA blev bardoxolon tildelt orphan drug designation (ODD) til behandling af Alports syndrom og autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD); i Den Europæiske Union blev bardoxolon også tildelt ODD til behandling af Alports syndrom.

Alports syndrom er en arvelig nefritis, der hovedsageligt rammer nyrerne. Sygdommen er en livstruende sygdom, og der er endnu ikke godkendt behandling. Hvis godkendt, vil bardoxolon blive den første behandling for Alports syndrom. Ifølge en prognoserapport udgivet i begyndelsen af ​​året af EvaluatePharma, et farmaceutisk markedsundersøgelsesbureau, forventes det tidlige salg af bardoxolon at være meget lille, men det vil hurtigt nå en sværvægtsstatus (1 milliard amerikanske dollars) i 2024, med estimeret salg på 1,12 milliarder amerikanske dollars, 2026 Det vil yderligere accelerere til 2,5 milliarder amerikanske dollars i året.

Warren Huff, præsident og administrerende direktør for Reata, sagde:"På nuværende tidspunkt er bardoxolon NDA og MAA under revision af de amerikanske og europæiske tilsynsmyndigheder. Vi har taget et vigtigt skridt hen imod at bringe bardoxolon til patienter med CDK forårsaget af Alports syndrom. Vi har taget et vigtigt skridt. Ser frem til at fortsætte arbejdet med FDA og EMA under gennemgangsprocessen. Alports syndrom er en af ​​de hurtigst voksende typer af CKD og er en virkelig ødelæggende sygdom for patienter og deres familier. Hvis det godkendes, kan bardoxolon blive det første Et lægemiddel, der bruges til at behandle Alports syndrom, kan bremse udviklingen af ​​nyresygdom hos patienter."

molekylær struktur af bardoxolon methyl

bardoxolon MAA er baseret på effekt- og sikkerhedsdata fra CARDINAL fase 3 kliniske forsøg. Dette er et dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret forsøg, der rekrutterede 157 patienter med kronisk nyreinsufficiens forårsaget af Alports syndrom på cirka 50 undersøgelsessteder i USA, Europa, Japan og Australien. I forsøget blev patienter tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 og fik oral bardoxolon eller placebo én gang dagligt. Det primære endepunkt for undersøgelsens andet år var ændringen i estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) fra baseline efter 100 ugers behandling. Det vigtigste sekundære endepunkt er ændringen i eGFR fra baseline i uge 104 (4 uger efter den sidste dosis i det andet behandlingsår).

Resultaterne viste, at i den 100. og 104. uge var nyrefunktionen hos patienter i bardoxolonbehandlingsgruppen statistisk signifikant forbedret sammenlignet med placebogruppen ved eGFR-måling. I denne undersøgelse blev bardoxolon godt tolereret, og dets sikkerhedsprofil svarede til den, der blev observeret i tidligere forsøg. De rapporterede bivirkninger (AE) var generelt milde til moderate. Sammenlignet med placebo-behandlede patienter var de mest almindelige bivirkninger hos bardoxolon-behandlede patienter muskelkramper og forhøjede transaminaser.

Alports syndrom er en sjælden arvelig CKD forårsaget af mutationer i genet, der koder for type IV kollagen. Type IV kollagen er den vigtigste strukturelle komponent i basalmembranen af ​​nyre glomerulus. Alports syndrom rammer børn og voksne. Patientens nyrer mister gradvist evnen til at filtrere affald fra blodet. Dette kan føre til nyresygdom i slutstadiet (ESKD), der kræver kronisk dialysebehandling eller nyretransplantation. Blandt patienter med de mest alvorlige sygdomstyper er dialyseraten omkring 50 % i en alder af 25, omkring 90 % i en alder af 40 og omkring 100 % i en alder af 60. Ifølge Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome) Foundation), påvirker Alports syndrom cirka 30.000-60.000 mennesker i USA. Der er i øjeblikket intet lægemiddel godkendt til behandling af CKD forårsaget af Alports syndrom.

I øjeblikket er markedsføringsanvendelsen af ​​bardoxolon til behandling af kronisk nyreinsufficiens forårsaget af Alports syndrom under revision af de amerikanske og europæiske tilsynsmyndigheder. Ud over CARDINAL fase 3-studiet evaluerer bardoxolon i øjeblikket behandlingen af ​​ADPKD-patienter i FALCON fase 3-studiet og CKD-patienter, som er i risiko for hurtige fremskridt i MERLIN fase 2-studiet.

Derudover opnåede Kyowa Kirin en bardoxolon-godkendelse fra Reata og indsendte en ansøgning om behandling af Alports syndrom i Japan i juli i år. I øjeblikket evaluerer Concord Kylin også bardoxolon til behandling af diabetisk nefropati (DKD) i AYAME fase 3-studiet. Indtil nu har fase 2-studiet af bardoxolon i behandlingen af ​​CKD-patienter forårsaget af ADPKD, IgA nefropati, fokal segmentel glomerulosklerose og type 1-diabetes opnået positive resultater.