Kovalent FGFR-hæmmer Futibatinib til behandling af avanceret intrahepatisk cholangiocarcinom

Taiho Oncology, et onkologisk firma under det japanske farmaceutiske firma Taiho Pharmaceutical, annoncerede for nylig den kovalent kombinerede FGFR-hæmmer futibatinib (TAS-120) fase 2 FOENIX-CCA2-undersøgelse på American Association for Cancer Research (AACR) 2021-mødet. Effekt- og sikkerhedsdata. Dette er en enkeltarmet multicenterundersøgelse, der evaluerer futibatinib til behandling af patienter med lokalt avanceret eller metastatisk intrahepatisk cholangiocarcinom (intrahepatisk cholangiocarcinoma, iCCA), der bærer FGFR2 genomlejring (inklusive genfusion) og som har modtaget mindst en behandlingssvigt. .

I forsøget modtog 103 patienter med FGFR2 genomlægning (inklusive genfusion), der tidligere modtog en eller flere systemiske terapier, lokalt avancerede eller metastatiske ikke-resekterbare iCCA-patienter, en dosis på 20 mg futibatinib en gang dagligt, indtil sygdommen udviklede sig eller uacceptabel toksicitet.

Resultaterne viste, at undersøgelsen nåede det primære endepunkt for objektiv responsrate (ORR)> 20% bestemt af den uafhængige gennemgang og evaluering af centret: ORR for futibatinib var 41,7%. Med hensyn til sekundære endepunkter var remission varig med en median remissionstid (DOR) på 9,7 måneder, 72% af remissioner ≥ 6 måneder og sygdomsbekæmpelsesrate (DCR) på 82,5%. Median progression-fri overlevelse (PFS) var 9,0 måneder, median samlet overlevelse (OS) var 21,7 måneder, og 72% af patienterne overlevede efter 12 måneder.

Med hensyn til sikkerhed er almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAE) hyperphosphatemia (85%), hårtab (33%) og mundtørhed (30%). Den mest almindelige grad 3 TRAE er hyperphosphatemia (30%), som forsvinder efter korrekt behandling. Et tilfælde af forhøjet grad 4-transaminase blev rapporteret, og der blev ikke rapporteret om nogen behandlingsrelaterede dødsfald.

Lipika Goyal, MD, lederforsker af undersøgelsen og en onkolog ved Cancer Center of Massachusetts General Hospital, sagde:" Resultaterne af FOENIX-CCA2-undersøgelsen har stor betydning for patienter med ildfast intrahepatisk cholangiocarcinom med FGFR2-genfusion eller andre omlejringer. Fordi futibatinib viste en meningsfuld terapeutisk remission, var ORR 41,7%, og remissionens vedholdenhed var god. Disse resultater repræsenterer et andet eksempel på løftet om præcisionsmedicin mod cholangiocarcinom og indikerer, at hvis det er godkendt, har futibatinib potentialet til at give en ny løsning til patienter med ildfaste CCA-behandlingsmuligheder."

Molekylær struktur af futibatinib (TAS-120) (billedkilde: macklin.cn)

I februar 2021, baseret på dataene fra FOENIX-CCA2-undersøgelsen, tildelte den amerikanske FDA futibatinib banebrydende lægemiddelbetegnelse (BTD) til behandling af lokalt avancerede eller metastatiske patienter, der bar FGFR2-genomlejringer (inklusive genfusion) og tidligere modtaget behandling Cholangiocarcinoma ( CCA) patienter. I 2018 tildelte FDA også Orphan Drug Designation (ODD) for futibatinib til behandling af CCA.

Futibatinib (TAS-120) er en underundersøgelse, oral, potent, selektiv og irreversibel FGFR1, 2, 3 og 4 lille molekylehæmmer. Det udvikles i øjeblikket som en behandling for avancerede solide tumorer med unormale FGFR1-4 gener. En potentiel behandling for patienter (inklusive kolangiocarcinom). I tumorer, der bærer FGFR1-4-genafvigelser, kan futibatinib selektivt og irreversibelt binde til ATP-bindingslommen på FGFR1-4, hvilket fører til inhibering af FGFR-medieret signaltransduktionsvej, reduktion af tumorcelleproliferation og tumorcelledød Forøgelsen .

Martin J. Birkhofer, MD, Senior Vice President og Chief Medical Officer for Taiho Oncology, sagde: ”Fordi overlevelsesraten for patienter med intrahepatisk cholangiocarcinom (iCCA) generelt er lav, er sikker og effektiv ny behandlingsmulighed en stor fremgang. Vi ser frem til det. Del disse data med tilsynsmyndigheder for at støtte godkendelsen af ​​dette vigtige terapeutiske lægemiddel."

Cholangiocarcinoma (CCA) er en kræft, der forekommer i galdekanalerne og kan klassificeres i henhold til dens anatomiske oprindelse: intrahepatisk cholangiocarcinom (iCCA) forekommer i den intrahepatiske galdekanal, og ekstrahepatisk cholangiocarcinom (eCCA) forekommer i den ekstrahepatiske galdegang. . CCA-patienter er normalt i den sene eller sene fase med dårlig prognose, når de diagnosticeres. Forekomsten af ​​CCA varierer fra region til region, og forekomsten i Nordamerika og Europa er 0,3-3,4 / 100.000. Den 5-årige overlevelsesrate for iCCA (alle SEER-stadier tilsammen) er 9%.

Den vigtigste behandling for CCA er kirurgisk resektion. Hvis tumoren ikke kan fjernes fuldstændigt ved kirurgi, og kanten af ​​vævet, der fjernes ved kirurgi, viser kræftceller (også kaldet en positiv kant), kan strålebehandling og kemoterapi anvendes. Hverken trin 3 eller trin 4 kræft kan fjernes fuldstændigt ved operation. I øjeblikket er standardbehandlingsmuligheder begrænset til strålebehandling, palliativ pleje, levertransplantation, kirurgi, kemoterapi og interventionel radiologi.

Fibroblastvækstfaktorreceptor (FGFR) spiller en vigtig rolle i tumorcelleproliferation, overlevelse, migration og angiogenese (dannelsen af ​​nye blodkar). Fusion, omlejring, translokation og genamplifikation i FGFR er tæt forbundet med forekomsten og udviklingen af ​​en række tumorer. FGFR2-fusion eller omlejring forekommer næsten udelukkende i iCCA og observeres hos 10-16% af patienterne.

Pemazyre-pemigatinib (FGFR-hæmmer, billedkilde: medchemexpress.cn)

Med hensyn til CCA-målrettet terapi blev lægemidlet Pemazyre udviklet af Cinda' s biologiske partner Incyte godkendt af henholdsvis USA, Den Europæiske Union og Japan i henholdsvis april 2020 og marts 2021 til behandling af tidligere modtaget behandling. FGFR2-fusion eller tilbagefald Patienter med lokalt avanceret eller metastatisk cholangiocarcinom, som ikke kan fjernes kirurgisk.

Det er værd at nævne, at Pemazyre er den første og eneste målrettede behandling for kolangiocarcinom i USA, Japan og Den Europæiske Union. Lægemidlet kan blokere vækst og spredning af tumorceller ved at blokere FGFR2 i tumorceller. Fordi kolangiocarcinom er en ødelæggende kræft med alvorlige udækkede medicinske behov, har Pemazyre tidligere fået status for lægemidler til sjældne sygdomme, gennembrudslægemiddelstatus, prioriteret gennemgangsstatus og accelereret evaluering.

Pemazyre' s aktive farmaceutiske ingrediens pemigatinib er en potent, selektiv, oral, lille molekylehæmmer mod FGFR-isomerer 1, 2 og 3. I prækliniske studier er pemigatinib blevet bekræftet at have potent og selektiv farmakologisk aktivitet mod kræftceller med FGFR genændringer.

Pemazyre' s regulatoriske godkendelser i USA, Japan og Den Europæiske Union er baseret på data baseret på FIGHT-202-undersøgelsen. Undersøgelsen blev udført hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk cholangiocarcinom, som tidligere var blevet behandlet for at evaluere effekten og sikkerheden af ​​Pemazyre. Resultaterne af undersøgelsen blev for nylig annonceret på European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019-konferencen. Dataene viser, at det samlede antal Pemazyre-monoterapi blandt patienter med FGFR2-fusion eller omlejring (kohorte A), en median opfølgning på 15 måneder, var 36% (primært endepunkt) og medianvarigheden af respons (DoR) var 7,49 måneder (sekundært endepunkt).

I december 2018 nåede Cinda Biotech et strategisk samarbejde og eksklusiv licensaftale med Incyte for at fremme den kliniske udvikling af tre lægemidler (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) i enkelt- eller kombineret terapi i Kina, Hongkong, Macau og Taiwan. Og kommercialisering. I henhold til vilkårene i samarbejdsaftalen modtager Incyte en udbetaling på 40 millioner dollars fra Cinda Bio samt den anden kontante betaling på 20 millioner dollars efter den første indgivelse af en ny lægemiddelapplikation i Kina i 2019. Derudover Incyte vil være berettiget til potentielle udviklingsmilepælsbetalinger på op til $ 129 millioner og potentielle kommercielle milepælsbetalinger på op til $ 202,5 ​​millioner.