PARP-hæmmer Olaparib Markedsanvendelse for prostatakræft modtager prioritetsgennemgang

Den januar 20, 20 20, AstraZeneca og Merck annoncerede, at Lynparza (olaparib) supplerende nyt lægemiddelansøgning er blevet accepteret og har givet prioriteret status i USA for metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) , der bærer skadelige eller mistænkte Patienter med skadelig kimlinie eller homolog rekombination reparerer genmutationer (HRRm), der er skredet efter tidligere behandling med nye hormonlægemidler. PDUFA-datoen er indstillet til andet kvartal på 20 20.

FDA 0010010 # 39; s prioriterede gennemgang er baseret på resultaterne af fase 3 PROfound-forsøget, der blev annonceret på ESMO-konferencen 2019. Resultaterne af PROfound-forsøget viser, at Lynparza har en betydelig risiko for sygdomsprogression eller død baseret på et fareforhold på 0. 34 (p 0010010 lt; 0. 0001) ​​sammenlignet med abirateron eller enzalutamid hos mCRPC-patienter med BRCA 1 / 2 eller ATM-mutationer. En 66% reduktion var forsøgets primære slutpunkt. Forsøget viste også, at i den samlede forsøgspopulation af mCRPC-patienter med HRR-mutationer (HRRm) (patienter med BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 eller 1 {{9} } andre HRRm-genmutationer), baseret på et fareforhold på 0. 49 (p 0010010 lt; 0. 0001), reducerede Lynparza risikoen for sygdomsprogression eller død med {{ 21}}% sammenlignet med abirateron eller enzalutamid, et vigtigt sekundært slutpunkt for forsøget. Lynparza's sikkerhed og tolerabilitet i PROfound-forsøget er i overensstemmelse med dem, der blev observeret i tidligere kliniske forsøg. PROfound er den første aggressive fase 3 forsøg til at teste målrettede behandlinger hos prostatacancerpatienter med biomarkørselektion.

PROfound er en prospektiv, multicenter, randomiseret, open-label fase 3 forsøg designet til at evaluere Lynparza 0010010 # 39; s sygdomsprogression sammenlignet med enzalutamid eller abirateron efter tidligere behandling med et nyt hormon anticancerterapi og i den samme effektivitet og sikkerhed for metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) patienter med mutationer i 15 gener forbundet med den kilde-rekombinante reparations (HRR) -vej, inklusive BRCA 1 / { {7}}, ATM og CDK 12. Radiologisk progressionfri overlevelse (rPFS) hos patienter med mRCARPC med en primær BRCA 1 / 2 eller ATM-mutation. Det sekundære centrale slutpunkt var rPFS for HRRm-genet (BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 og 1 1 andre HRRm-gener). Resultaterne viste, at Lynparza havde statistisk og klinisk signifikant forbedring i radiologisk progression-fri overlevelse (rPFS) af det primære endepunkt, hvilket forbedrede medianoverlevelsestiden til sygdomsfri progression af mCRPC-patienter med BRCA 1 / {{7} } eller ATM-mutationer til 7. 4 måneder. Median overlevelsestid for patienter behandlet med abirateron eller enzalutamid var 3. 6 måneder, og risikoen for sygdomsprogression eller død blev reduceret med 66% (HR 0,3 4 [95% Cl, 0,25-0. 47], p 0010010 lt; 0. 0001). Forsøget nåede også centrale sekundære slutpunkter for rPFS i den samlede HRRm-population, Lynparza reducerede risikoen for sygdomsprogression eller død med 51%, og den median rPFS forbedrede med 5. 8 måneder sammenlignet med patienter, der får abirateron eller enzalutamid. RPFS var 3. 5 måneder (HR 0. 49 [95% Cl, 0,38-0. 63], p 0010010 lt;. 0 0001).

Prostatacancer er den næst mest almindelige kræft hos mænd med anslået 1. 3 millioner nyligt diagnosticerede tilfælde over hele verden i {{{{{{{{}}}}}}) med en høj dødelighed . Forekomsten af ​​prostatakræft drives ofte af mandlige kønshormoner kaldet androgener, inklusive testosteron. Selvom brugen af ​​androgenberøvelsesbehandling blokerer virkningen af ​​mandlige kønshormoner, forekommer mCRPC stadig, når prostatacancer vokser og spreder sig til andre dele af kroppen. Cirka 1 0 - {{{{12}} 0% af mænd med avanceret prostatacancer vil udvikle CRPC inden for 5 år, hvoraf mindst 84% har metastaseret ved tidspunkt for diagnose af CRPC. Blandt mænd uden metastase på tidspunktet for CRPC-diagnose er det sandsynligt, at 33% vil udvikle metastaser inden for to år. På trods af det øgede antal tilgængelige behandlinger for mænd med mCRPC, forbliver den 5-årige overlevelsesrate lav. Ved metastatisk prostatacancer vil ca. 20% - {{12}} 5% af patienterne have DNA-reparationsgenefekter. De mest almindelige er BRCA 1 og BRCA 2 genmutationer. Andre genetiske mutationer inkluderer PALB {{12}}, ATM og CDK1 {{12}}. HRR er en DNA-reparationsproces, der tillader høj-fidelity, fejlfri reparation af beskadiget DNA i form af dobbeltstrengsbrud og tværstrengede tværbindinger (osv.). Manglende reparation af DNA-skader korrekt resulterer i genomisk ustabilitet og brænder årsagen til kræft. Mangel på HRR fører til nedsat evne til at reparere beskadiget DNA og er karakteristisk for kræftceller og er et mål for PARP-hæmmere som Lynparza. PARP-hæmmere blokerer reparation af DNA-skader ved at fange PARP (forårsager replikationsgafler til at stal og får den til at kollapse) og DNA-dobbeltstrengsbrud (derved forårsage kræftceller til at dø), som binder til DNA-enkeltstrengsbrud.

Lynparza (olaparib) er en førsteklasses PARP-hæmmer og den første målrettede terapi til DNA-defekt-reparations (DDR) -vejsfejl, såsom BRCA 1 og / eller BRCA 2 mutationer. Inhibering af PARP med Lynparza vil forårsage indfangning af PARP, der binder til enkeltstrengsbrud i DNA, replikationsgafler stagnerer, kollaps og DNA-dobbeltstrengsbrud og kræftcelledød. Lynparza blev først godkendt af FDA i december 2014 til behandling af patienter med avanceret kræft i æggestokkene, der bærer BRCA-kimplante genmutationer, og blev verdens 0010010 # 39; s første godkendte PARP-hæmmer, og har nu modtaget FDA-godkendelse for kræft i æggestokkene, æggeledercancer og kræft i bukhulen, brystkræft, bugspytkirtelkræft.

I august 2018 blev Lynparza (mærkenavn Lipitor) godkendt til markedsføring i Kina, og det er også det første nye kræftmålrettede lægemiddel, der blev indført i Kina. For en uge siden blev den første linje vedligeholdelsesbehandling af Olaparib-kombinationsterapi prioriteret for patienter med specifik avanceret ovariecancer. PDUFA-datoen er også indstillet til andet kvartal af 2020.