Science Sub-Journal: Besejre lægemiddelresistens og udrydde kræftceller!

Brystkræft, sundhedsmorderen nummer et for kvinder, rangerer først blandt kvinder i verden med hensyn til sygelighed og dødelighed. Blandt brystkræftpatienter lider omkring 75% af østrogenreceptor alpha (ERα) -positiv brystkræft. Denne type kræft er i øjeblikket uhelbredelig. Selvom endokrin terapi har været tilgængelig for at reducere dets tilbagefald og dødelighed, er der stadig nogle tumorceller, der har en chance for at overleve, hvilket fører til fremkomsten af ​​ny eller erhvervet lægemiddelresistens i den primære tumor og fremkalder metastatisk kræft.

På nuværende tidspunkt er behandlingen af ​​lægemiddelresistent ERα-positiv brystkræft stadig den største kliniske udfordring, og de fleste patienter med metastatisk kræft vil komme tilbage inden for 7 år. Samtidig er det meste af dets immunterapi uden succes. I mangel af alternative behandlinger er metastatisk ERα-positiv brystkræft derfor stadig et uopfyldt medicinsk behov.

For nylig har den kliniske behandlingsforskning af metastatisk ERα-positiv brystkræft gjort betydelige nye fremskridt. Et forskerhold fra University of Illinois i Urbana-Champaign offentliggjorde en ny undersøgelse i Science Translational Medicine. Binding af østrogenreceptor for at forbedre a-UPR-signalvejen i kræftceller og derved sikre, at anticancerlægemidler er mere tilbøjelige til at dræbe kræftceller. Dette lægemiddel kan ikke kun hurtigt fjerne 95% -100% af kræftceller, men også forhindre kræftceller i at udvikle lægemiddelresistens og hæmme tilbagefald af kræft.

Først og fremmest gennemførte denne undersøgelse en in vitro -test på ErSO. Testresultaterne viser, at ErSO kan aktivere det forventede udfoldede proteinrespons (a-UPR) in vitro og fremkalde hurtig og selektiv nekrose af ERα-positive brystkræftceller.

Efterfølgende udførte forskerne in vivo-eksperimenter på ErSO i flere prækliniske ortotopiske og metastatiske musemodeller, der bærer xenotransplantater af forskellige humane brystkræftcellelinjer eller patientafledte brysttumorer. Testresultaterne viser, at ErSO har en betydelig effekt på store tumorer (~ 300-400 mm3). ErSO administreres en gang dagligt (oralt, 40 mg/kg i 21 dage). Tumorreduktionshastigheden overstiger i alle tilfælde 90%, og 6 mus Fire af dem havde ingen påviselige tumorer. Studierne med variabel dosis har vist, at med ErSO en gang om ugen intravenøst ​​eller oralt, ved den højeste dosis, blev tumoren helt regresseret.

Forskerne testede også ErSO's evne til at fremkalde regression af mutante ERα -tumorer. De brugte luciferase til at transficere T47D- og MCF-7 brystkræftceller indeholdende Y537S- eller D538G-mutationer i mus og opdelte musene i TYS-, TDG-, MYS- og MDG- fire modeller. Efter 7-14 dages forskning viste omfattende data fra fire tumor-xenograft-musemodeller, at 38 af 39 tumorer var gået tilbage til mere end 95%, og 18 af dem var gået tilbage til et uopdageligt niveau.

Derefter vurderede forskerne, om ErSO forårsagede et varigt svar i TYS-musemodellen. Testresultaterne viste, at ingen af ​​musene havde tumorrecidiv inden for 6 måneder efter, at ErSO -behandlingen blev stoppet. Efter at musene modtog den suboptimale dosis ErSO, viste tumorerne næsten fuldstændig regression, mens de genvoksne tumorer stadig var fuldstændig følsomme over for den anden cyklus af ErSO -behandling. 16 af de 17 tilbagevendende tumorer løste mere end 95%. Elleve er falmet for at være uopdagelige.

For at evaluere effektiviteten af ​​ErSO på heterogene, mutante ERα humane brysttumorer brugte forskerne en hormonuafhængig PDX-model kaldet ST941/HI. PDX-modellen bærer ERαY537S-mutationen og er en lav-udtrykkende ERα-positiv tumor. Efter 14 dages oral ErSO -behandling forsvandt alle ST941/HI -tumorer, og 6 ud af 10 mus opdagede ikke tumorrecidiv, selv 30 dage efter behandlingens ophør.

Da tumorer, der har spredt sig til andre dele af kroppen, er ansvarlige for de fleste brystkræftpatienters død, undersøgte denne undersøgelse også ErSO's evne til at udrydde tumorer på større metastatiske steder. Forskerne observerede i en mus med omfattende lungemetastaser forårsaget af haleveneinjektion, oral ErSO hver dag, behandling i 7 dage, tumoren i musene faldt fuldstændigt og ingen gentagelse efter 4 måneder. På samme tid løste ErSO-behandlingen også fuldstændigt de store knogle- og kraniet metastatiske tumorer fra to halevene-injicerede xenograftmus. Dette viser, at ErSO -behandling i høj grad kan reducere byrden ved metastatisk kræft.

Det nye lille molekyle lægemiddel ErSO i denne undersøgelse kan ikke kun fremkalde tumorregression, forhindre tilbagefald af kræft og metastase, men også hæmme fremkomsten af ​​tumormedicinresistens. I denne undersøgelse, i mere end 100 mus behandlet med ErSO, observerede forskerne ikke ErSO-resistente tumorer. Selvom der er en tilbagefald, er den tilbagevendende tumor stadig fuldstændig følsom over for ErSO -genbehandling. Sammenlignet med inhibitorer mod kræftbehandling kan små små ErSO-molekyler fremkalde brysttumorregression ved at overaktivere tumorcellebeskyttelsesforløb, hvilket kan beskrives som en helt ny kræftstrategi, som vil give et nyt forskningsperspektiv for kræftbehandling med kendte mål . .