Amgen Sotorasib har en stærk effekt i behandling af KRAS G12C mutant lungekræft (NSCLC)

Amgen nylig annonceret resultaterne af CodeBreaK 100 klinisk undersøgelse fase 2 ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) kohorte på 21:e World Lung Cancer Conference (WCLC) online konference arrangeret af International Association for studiet af lungekræft. I alt 126 patienter med avanceret NSCLC med KRAS G12C mutation blev indskrevet i denne kohorte. Før undersøgelsen udviklede 81% af patienterne sig efter at have modtaget platinbaseret kemoterapi og PD-1/L1 immunterapi, og de resterende patienter udviklede sig efter at have modtaget en af behandlingerne. I denne undersøgelse tog patienterne sotorasib mundtligt, 960 mg en gang om dagen.

Sotorasib er en KRASG12C-hæmmer, der i øjeblikket er under revision i USA og Europa til behandling af tidligere behandlede voksne patienter med KRAS G12C-mutation, lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC. De resultater, der blev annonceret på dette møde, er fra den første afsluttede fase 2-undersøgelse af KRASG12C-hæmmere i behandlingen af NSCLC med en median opfølgningstid på mere end et år (dataafskæringsdatoen er 1. december 2020, median opfølgningstid 12,2 måneder).

Data viser, at hos avancerede NSCLC patienter med KRAS G12C mutation, der tidligere har modtaget kemoterapi og / eller PD-1/PD-L1 immunterapi til behandling af avancerede NSCLC, sotorasib viser holdbar anti-tumor aktivitet og positive fordele. Risikokarakteristika: bekræftet mål Responsraten (ORR) var 37,1%, sygdomsbekæmpelsesraten (DCR) var 80,6%, og medianvarigheden af respons (DOR) var 10 måneder.

Det er værd at nævne, at sotorasib er den første KRASG12C-hæmmer, der viser progressionsfri overlevelse (median PFS: 6,8 måneder) i en fase 2-undersøgelse, som kan sammenlignes med KRAS G12C-mutationen hos patienter med avanceret NSCLC, der tidligere har modtaget behandling Resultaterne af den tidlige fase I var konsistente.

Efter at have modtaget sotorasib behandling opnåede mere end 80% af patienterne sygdomskontrol, herunder 3 tilfælde af fuldstændig remission og 43 tilfælde af delvis remission. Median bedste tumor reduktion sats for alle remission patienter (n = 46) var 60%. Mediantiden fra start af behandlingen til opnåelse af objektiv remission var 1,4 måneder.

I sonderende analyse blev der observeret opmuntrende tumorresponser på sotorasib i en række biomarkørundergrupper, herunder patienter med negative eller lave niveauer af PD-L1-udtryk og patienter med STK11-mutationer. Denne co-mutation er forbundet med den dårlige prognose af NSCLC patienter, der modtager checkpoint hæmmere og kemoterapi.

Sotorasib har en god risikoprofil for fordele, og de fleste behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAE) er milde til moderate (klasse 1 eller 2) og ingen behandlingsrelaterede dødsfald. 25 patienter (19,8 %) udviklet klasse 3 TRAE, og kun 1 patient (0,8%) udviklet klasse 4 TRAE. De hyppigst rapporterede TRAE (enhver klasse) var diarré (31,0%), kvalme (19,0%), forhøjet alanin aminotransferase (15,1%) og forhøjet aspartate aminotransferase (15,1%). TRAE fik kun 7,1 % af patienterne til at stoppe behandlingen.

Dr. David M. Reese, Executive Vice President for Amgen R &D, sagde: "Patienter med avanceret NSCLC, der har undladt første linje behandling står over for ekstremt dårlige resultater under begrænsede behandlingsmuligheder. Amgen har arbejdet på at ændre denne situation. KRA er målet. Efter 40 års udforskning af forskere og forskere i verden er vi meget glade for, at sotorasib med succes har demonstreret en hurtig, dybdegående og varig reaktion i denne rekordstore fase 2-registreringsundersøgelse. Vi er stolte over, at sotorasib har potentialet til at blive den første målrettede behandling, der er godkendt til disse patienter."

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den mest almindelige form for lungekræft, tegner sig for 80%-85% af alle lungekræft tilfælde, og de fleste patienter (66%) har fremskreden eller metastatisk sygdom på tidspunktet for den første diagnose. KRAS G12C er en af de mest almindelige drivermutationer i NSCLC. Omkring 13% af NSCLC patienter har KRAS G12C mutationer. For patienter med KRAS G12C mutant NSCLC, der har undladt første linje behandling, anden linje behandlingsmuligheder er meget begrænset, og der er meget høje uopfyldte medicinske behov. For anden linje KRAS G12C mutant NSCLC patienter, den nuværende behandling er ikke effektiv, med en remission på 9-18%, og en median progression-fri overlevelse (PFS) på kun omkring 4 måneder. I øjeblikket er der ingen godkendt KRAS G12C målrettet behandling.

Sotorasib er den første KRAS G12C-hæmmer, der kommer ind i klinisk udvikling. Nu, stoffet har potentiale til at blive den første målrettede behandling godkendt til behandling af avancerede NSCLC patienter med KRAS G12C mutationer.

Baseret på resultaterne af CodeBreaK 100-undersøgelsen af NSCLC-patientkohorten indsendte Amgen en markedsføringsansøgning for sotorasib til det amerikanske FDA og EU EMA i december 2020 til behandling af tidligere behandlede KRAS G12C-mutationer, lokalt avancerede eller metastatiske NSCLC-voksne patienter . Siden da har virksomheden successivt indsendt noteringsansøgninger i Australien, Brasilien, Canada og Storbritannien. I øjeblikket samarbejder virksomheden med globale reguleringsorganer for at bringe sotorasib til patienter så hurtigt som muligt. I december 2020 tildelte det amerikanske FDA også sotorasib gennembrudsudpegning af lægemidler (BTD).

I øjeblikket gennemfører Amgen en global fase 3 randomiseret, positivstyret undersøgelse (CodeBreaK 200), der sammenligner sotorasib med docetaxel kemoterapi hos patienter med KRAS G12C mutant NSCLC.

Sotorasib (AMG510) kemisk struktur (billedkilde: selleck.cn)

KRAS er en af de første oncogenes opdaget. Dens mutationer er til stede i omkring en fjerdedel af menneskelige tumorer. Det er et af de mest klare mål inden for onkologi udvikling af lægemidler. Desværre har KRAS på trods af de lovende udsigter næsten ikke været i stand til at erobre i lang tid. Dette skyldes, at proteinet er en featureless, næsten sfærisk struktur uden indlysende bindende steder, og det er svært at syntetisere en målrettet bindende site. Og hæmme den aktive forbindelse. På nuværende tidspunkt er KRAS blevet synonymt med målet om "ikke-lægemiddel" inden for onkologiforskning og -udvikling af lægemidler.

Sotorasib (AMG 510) er en af de første små molekylehæmmere, der med succes målrettet KRAS og trådte menneskelig klinisk udvikling. Det kan målrette kras protein, der bærer G12C mutation. Sotorasib hæmmer specifikt og uigenkaldeligt sin pro-spredningsaktivitet ved at låse G12C mutant KRAS-proteinet i en ikke-aktiveret BNP-bindingstilstand.

Ved at udvikle sotorasib har Amgen påtaget sig en af de mest alvorlige udfordringer inden for kræftforskning i de sidste 40 år. Sotorasib er den første KRASG12C-hæmmer, der kommer ind på klinikken. I øjeblikket undersøges CodeBreaK, det mest omfattende kliniske projekt, i 10 lægemiddelkombinationer på fem kontinenter i verden. På lidt over 2 år har CodeBreaK-projektet også etableret det dybeste og største kliniske datasæt indtil videre og har studeret mere end 700 patienter med 13 tumortyper.