AstraZeneca/Mersks nye orale kinase-hæmmer Koselugo fik betinget godkendelse fra EU!

AstraZeneca og Merck & Co meddelte for nylig, at dens målrettede anticancer stof, Koselugo (selumetinib), har fået betinget godkendelse fra Europa-Kommissionen (EF). Dette stof er en ny type oral kinase-hæmmer til brug i 3 år og over1 Pædiatriske patienter med neurofibromatosis (NF1), behandling af symptomatisk, unresectable plexiform neurofibromas (PN). Denne godkendelse gør Koselugo det første lægemiddel til behandling af NF1 i Europa. Forud for denne godkendelse var kirurgi den eneste behandlingsmulighed for behandling af PN hos børn med NF1 i EU. Denne godkendelse markerer et vigtigt skridt fremad i håndteringen af invaliderende virkninger af disse tumorer.

NF1 er en invaliderende genetisk sygdom i nervesystemet, med en global forekomst af en sag i hver 3.000 mennesker. Hos 30-50% af NF1-patienter forekommer tumoren på nerveskeden (plexiform neurofibroma [PN1]), hvilket kan forårsage kliniske problemer som: vansiring, luftvejsdysfunktion, synshandicap, blære / tarm dysfunktion .

I april 2020 blev Koselugo godkendt af det amerikanske FDA til behandling af NF1-relateret symptomatisk, ubrugelig plexiform neurofibromas (PN) hos pædiatriske patienter med NF1 i alderen ≥2 år. Det er værd at nævne, at Koselugo er det første lægemiddel, der er godkendt af det amerikanske FDA til behandling af NF1. Tidligere blev Koselugo tildelt Orphan Drug Designation (ODD) og Breakthrough Drug Designation (BTD) til behandling af NF1. Koselugo er en kinase-hæmmer, hvilket betyder, at det kan virke gennem nøgleenzymer for at forhindre væksten af tumorceller.

Denne godkendelse er baseret på resultaterne af fase II SPRINT Stratum 1-forsøget. Dette er et forsøg sponsoreret af National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). De relevante resultater er blevet offentliggjort i det øverste internationale medicinske tidsskrift "New England Journal of Medicine" (NEJM), se:selumetinibhos børn med uanvendelig plexiform.

SPRINT Stratum 1-studiet omfattede 50 pædiatriske patienter (medianalder 10,2 år, interval: 3,5-17,4), disse børn havde NF1 og ubrugelig PN (defineret som ufuldstændig resektion, men ville ikke udgøre en alvorlig risiko for patienten PN). De mest almindelige neurofibromas-relaterede symptomer er vansiring (44 tilfælde), motorisk dysfunktion (33 tilfælde) og smerte (26 tilfælde). I forsøget tog patienterne mundtligt 25 mg/m2 (den godkendte anbefalede dosis) koselugo to gange om dagen, indtil tilstanden forværredes, eller der opstod uacceptable bivirkninger. Under forsøget blev patientens tumorvolumenændringer og tumorrelaterede sygdomssymptomer rutinemæssigt evalueret, og den samlede responsrate (ORR) blev bestemt, hvilket blev defineret som fuldstændig eller delvis respons bekræftet af MR-scanning i 3-6 måneder (PN tumorvolumenreduktion ≥ 20%) andelen af patienter.

Data viser, at Koselugo (mundtligt, to gange om dagen) monoterapi har betydelige kliniske fordele for patienterne: det kan løbende reducere tumorstørrelse, lindre smerter, forbedre den daglige funktion og den generelle sundhedsrelaterede livskvalitet. I dette forsøg var den objektive responsrate (ORR) for Koselugo-behandling 66%, og 33 ud af 50 patienter bekræftede delvise reaktioner. ORR refererer til procentdelen af patienter med fuldstændig remission (forsvinden af PN) eller delvis remission (PR, tumorvolumenreduktion med mindst 20%).

De effektivitets- og sikkerhedsdata, der er opnået ved den længere opfølgning af SPRINT Stratum 1-forsøget, er en af betingelserne for EU's betingede godkendelse af Koselugo.

Molekylær struktur af Koselugo aktive farmaceutiske ingrediens selumetinib

NF1 er en sjælden sygdom, der er invaliderende, progressiv og ofte vansirende. Denne sygdom starter normalt tidligt i livet og er forårsaget af mutationer eller defekter i specifikke gener. NF1 er normalt diagnosticeret i den tidlige barndom. NF1 er til stede i omkring en ud af 3.000 babyer, som er kendetegnet ved ændringer i hudfarve (pigmentering), nerve- og knogleskader og risikoen for at udvikle godartede og ondartede tumorer gennem hele livet. 30%-50% af patienter med NF1 har en eller flere plexiform neurofibromer (PN). Den vigtigste behandling for PN er kirurgisk resektion. Desværre, på grund af placeringen eller mængden af disse tumorer, mange patienter er ikke egnet til kirurgi. Derudover gentager NP normalt efter optimal kirurgisk resektion og repræsenterer derfor et vigtigt område med uopfyldte medicinske behov.

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Koselugo erselumetinib, som er en mundtlig, potent og selektiv MEK1/2 kinase-hæmmer. NF1-genet koder neurofibromin (neurofibromin), som regulerer RAS/MAPK-vejen negativt og hjælper med at kontrollere cellevækst, differentiering og overlevelse. Mutationer i NF1 genet kan føre til dysregulering af RAS / RAF / MEK / ERK signalering vej, som kan forårsage celler til at vokse, opdele og kopiere på en ukontrolleret måde, og kan føre til tumor vækst. Selumetinib potentielt hæmmer tumor vækst ved at hæmme MEK enzym i denne vej. I øjeblikket er selumetinib ved at blive evalueret som en enkelt-agent terapi og kombineret med andre behandlinger til behandling af flere typer af tumorer i kliniske undersøgelser.

selumetinibblev opdaget af Array BioPharma, og AstraZeneca godkendte de verdensomspændende eksklusive rettigheder til forbindelsen i 2003. I juli 2018 nåede AstraZeneca og Merck et onkologisk strategisk samarbejde om i fællesskab at udvikle og kommercialisere selumetinib og PARP-hæmmeren Lynparza på globalt plan. I øjeblikket er de to parter gennemfører fase I / II klinisk forskning SPRINT at undersøge de potentielle fordele ved selumetinib hos pædiatriske patienter med ubrugelig NF1-relaterede plexiform neurofibroma (PN). Koselugos kliniske forsøg med voksne NF1-PN-patienter og et alderssvarende formuleringsforsøg for pædiatriske patienter er planlagt til at starte i år.