Bristol-Myers Squibb JAK2-hæmmer Inrebic godkendt af EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) meddelte for nylig, at Europa-Kommissionen (EF) har givet fuld markedsføringstilladelse for Inrebic (fedratinib), en meget selektiv JAK2-hæmmer til primær myelofibrose og polycytæmi vera Post-myelofibrose, primær trombocytæmi, voksne patienter med myelofibrose, behandling af sygdomsrelateret splenomegali (forstørrelse af milten) eller symptomer, herunder patienter, der ikke har modtaget JAK-hæmmere (JAK-hæmmer-naive patienter) og patienter, der er blevet behandlet med ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte oral JAK1 / JAK2-hæmmere) (patienter behandlet med JAK-hæmmere).

Det er værd at nævne, at Inrebic er den første nye behandling for myelofibrose i Europa i de sidste 10 år, og det vil også være den første knoglemarvsfiber, der har mislykket ruxolitinib-behandling, er intolerant over for ruxolitinib eller oprindeligt behandles med JAK-hæmmere. Oral terapi en gang dagligt, der signifikant reducerer miltvolumen og symptombyrden hos patienter med morfologi. I de sidste ti år er ruxolitinib ikke blevet brugt til behandling af patienter med fremskreden myelofibrose. Denne sjældne knoglemarvssygdom er kendetegnet ved svaghed og splenomegali.

Inrebic blev erhvervet af Bristol-Myers Squibb' s erhvervelse af Xinji på 74 milliarder dollars. I august 2019 blev Inrebic godkendt af det amerikanske FDA til brug i mellemrisiko-2 og højrisiko (mellemprodukt-2 / højrisiko) primær eller sekundær (post-polycytæmi eller post-essentiel trombocytæmi) knoglemarv Behandling af voksne patienter med fibrose. Inrebic blev godkendt gennem FDA' s prioriterede gennemgangsproces og blev tidligere tildelt lægemidler til sjældne sygdomme. Derudover er Inrebic også godkendt af Canada.

Myelofibrose er en alvorlig knoglemarvssygdom, der ødelægger kroppens' s normale blodcelleproduktion. Denne godkendelse gør Inrebic til det første nye lægemiddel mod myelofibrose, der er godkendt af det amerikanske FDA i det sidste årti, og vil give patienterne en ny oral behandlingsmulighed en gang dagligt. I 2011 blev Novartis / Incyte' s JAK1 / JAK2-hæmmer Jakafi (ruxolitinib) godkendt af FDA og blev det første lægemiddel til behandling af myelofibrose, som blev taget oralt to gange om dagen.

Det skal bemærkes, at Inrebic' s produktreceptoplysninger ledsages af en advarsel om sort boks, der indikerer risikoen for alvorlig og dødelig encefalopati (hjerneskade eller dysfunktion), herunder Wernicke' s. I kliniske studier udviklede 1,3% (n=8/608) af patienter, der fik Inrebic-behandling, alvorlig encefalopati, hvoraf 0,16% (n=1/608) døde. Wernicke' s encefalopati er en neurologisk nødsituation forårsaget af mangel på thiamin (vitamin B1). Alle patienter skal testes for thiaminniveauer, inden de starter med Inrebic-behandling og regelmæssigt under behandlingen. Patienter med thiaminmangel kan ikke starte behandlingen; thiamin bør suppleres før behandling. Hvis der er mistanke om encefalopati, skal Inrebic-behandling stoppes med det samme, og parenteral thiamin skal påbegyndes. Overvåg, indtil symptomerne forsvinder eller forbedres, og thiaminniveauerne normaliseres.

Denne godkendelse er baseret på resultaterne af JAKARTA-undersøgelsen og JAKARTA2-undersøgelsen. Efterforskeren af ​​disse to undersøgelser, Dr. Claire Harrison, MD, professor i hæmatologi ved Guy and St Thomas National Health Trust i London, sagde:" Myelofibrose er en alvorlig knoglemarvssygdom, der normalt svækker folk. Der er kun et godkendt behandlingsregime. Kliniske data viser, at Inrebic-behandling resulterer i en klinisk signifikant reduktion i miltvolumen og symptomer hos patienter, der har gennemgået ruxolitinib-behandling og har udviklet sig eller endnu ikke har fået JAK-hæmmerbehandling. I Den Europæiske Union diagnosticeres ca. hvert 10. år om året En ud af 10.000 mennesker med myelofibrose, og dagens godkendelse giver en vigtig ny mulighed for patienter, der stadig presserende har brug for nye behandlinger."

Inrebics udviklingsprojekt består af flere studier (inklusive klinisk fase III-studie JAKARTA og fase II klinisk studie JAKARTA2). I alt 608 patienter har modtaget mindst en behandling (dosisinterval: 30 mg til 800 mg), hvoraf 459 tilfælde af myelofibrose-patienter, inklusive 97 patienter, der tidligere havde modtaget Jakafi-behandling.

EU-godkendelsen er baseret på resultaterne af JAKARTA- og JAKARTA2-undersøgelserne. JAKARTA er et randomiseret, placebokontrolleret studie med 289 patienter med primær eller sekundær myelofibrose, som ikke tidligere er blevet behandlet med JAK-hæmmere. Den evaluerede to doser (400 mg og 500 mg) Inrebic versus placebo-effektivitet og sikkerhed. Resultaterne viste, at efter afslutningen af ​​den sjette behandlingscyklus havde 37% (n=35/96) patienter i Inrebic 400 mg-dosisgruppen en reduktion på ≥35% i miltvolumen sammenlignet med baseline og 40% (n=36/89) patienter havde overordnede symptomer på myelofibrose Scorerne blev forbedret med ≥50% fra baseline, og placebogruppen var 1% (n=1/96) og 9% (n=7/81), og dataene var statistisk signifikant forskellige (begge p<>

JAKARTA2 er en enkeltarms, åben undersøgelse udført på 97 patienter med primær eller sekundær myelofibrose, der tidligere er blevet behandlet med Jakafi for at evaluere effekten af ​​Inrebic (startdosis 400 mg). Resultaterne viste, at Inrebic-behandling viste en klinisk signifikant responsrate. Blandt patienter med intention-to-treat (ITT, n=97) havde 31% af patienter miltvolumenreduktion ≥35% efter den sjette behandlingscyklus. Af disse 97 patienter opfyldte 79 (81%) de snævrere Jakafi-modstands- eller intolerancekriterier. I denne kohort var andelen af ​​patienter med reduktion af miltvolumen ≥35% ved afslutningen af ​​6. cyklus 30% (95% CI: 21, 42), hvilket var i overensstemmelse med den observerede responsrate i ITT-populationen. I ITT-populationen (95% CI: 18, 37) og patienter inkluderet i stenosekriterieanalysen (95% CI: 17, 39) var andelen af ​​patienter med en symptomremissionsrate på 50% 27%.

Molekylær struktur af fedratinib (billedkilde: Wikipedia)

Inrebics aktive farmaceutiske ingrediens er fedratinib, som er en oral kinasehæmmer, der er aktiv mod vildtype og mutationsaktiveret Janus-relateret kinase 2 (JAK2) og FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3). fedratinib er en selektiv hæmmer af JAK2. Sammenlignet med familiemedlemmerne JAK1, JAK3 og TYK2 har det en højere hæmmende virkning på JAK2. Unormal aktivering af JAK2 er forbundet med myeloproliferative tumorer (MPN), herunder myelofibrose og polycythemia vera.

I cellemodeller, der udtrykker mutationer for at aktivere JAK2 eller FLT3, kan fedratinib reducere phosphorylering af signaltransducere og transkriptionsaktivatorer (STAT3 / 5), hæmme celleproliferation og inducere apoptotisk celledød. I en musemodel af myeloproliferativ sygdom drevet af JAK2V617F blokerede fedratinib fosforyleringen af ​​STAT3 / 5, forbedrede overlevelse og forbedrede sygdomsrelaterede symptomer, herunder leukopeni, hæmatokrit, splenomegali og fibrose.