En ny generation af tyrosin kinase inhibitor repotrectinib: total remission på 93%!

Zai Labs partner Turning Point Therapeutics annoncerede for nylig den målrettede anticancermedicin repotrectinib til lungekræftregistrering Fase 2 Trident på den 21. world lungekræftkonference (WCLC) onlinekonference arrangeret af International Association for Lung Cancer Research i 2020 -1 Opdaterede midtvejsresultater af undersøgelsen. Undersøgelsen blev udført hos ROS1-positive ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter, som ikke tidligere havde modtaget en tyrosin kinase-hæmmer (TKI-indledende behandling), og effekten og sikkerheden af repotrectinib er ved at blive evalueret.

I alt 15 patienter blev inkluderet i fase 2-delen af undersøgelsen. Den foreløbige effektivitetsanalyse viste, at den objektive responsrate (ORR), der blev bekræftet ved lægens vurdering, var 93% (95%CI: 68-100); i fase 1-delen (dosis lig med eller Den bekræftede ORR var 91% (95% CI: 71-99) hos 22 patienter med højere end dosis af fase 2) og fase 2.

Mohammad Hirmand, MD, Chief Medical Officer for Turning Point Therapeutics, sagde: "Disse opdaterede data bekræfter vores tro på, at repotrectinib har potentialet til at blive den bedste behandlingsmulighed for patienter med ROS1-positiv TKI til indledende behandling af avanceret ikke-småcellet lungekræft. Indtil videre har vi Ca. 40 patienter med ROS1-positiv TKI ved en dosis svarende til eller højere end fase 2 dosis blev indskrevet i fase 1 og fase 2 dele af TRIDENT-1 undersøgelsen. Efter vores dataopdatering i august sidste år er antallet af indskrevne patienter opmuntrende Vi ser frem til et type B-møde med FDA i første halvdel af dette år for at diskutere det næste trin i repotrectinib-registrering i denne befolkning.

Ved hjælp af 31. december 2020 som deadline omfattede den foreløbige foreløbige effektopdatering af TRIDENT-1-undersøgelsen 22 ROS1-positive, TKI-naive NSCLC-patienter fra fase 1-delen af undersøgelsen (dosis svarende til eller højere end fase 2-dosis) Og fase 2-delen blev udført mindst 2 scanninger efter baseline. Patientens remission i fase 2-delen af undersøgelsen blev bestemt af lægens vurdering. Midtvejssikkerhedsopdateringen omfatter i alt 185 patienter fra fase 1- og fase 2-delerne af undersøgelsen med anvendelse af 30. oktober 2020 som deadline.

Blandt de 15 patienter, der blev behandlet i fase 2-delvis behandling, opnåede 14 patienter en bekræftet ORR på 93% (95% CI: 68-100). På tidspunktet for data cutoff, en ikke-responder var stadig i behandling, hans tilstand var stabil, og tumor volumen blev reduceret med 13%. Af de 14 patienter, der opnåede delvis remission (PR) på dataafskæringsdatoen, havde 1 tilfælde desuden en bekræftet fuldstændig remission (CR).

Varigheden af remission er 1,3 + til 7,4 + måneder, varigheden af behandlingen er 3,7 + til 10,9 + måneder, og 14 af 15 patienter er stadig i behandling. Fra skæringsdatoen havde en anden patient (ikke inkluderet i den bekræftede ORR-beregning) en ubekræftet delvis respons og modtog behandling og ventede på en diagnosescanning. Virksomhedens tidligere opdateringsdatafrist i to faser er 10. juli 2020. Blandt 7 patienter var den bekræftede ORR 86% (95%CI: 42-100).

Af de 22 patienter, der blev samlet fra fase 1-delen og fase 2-delen, var 20 tilfælde i remission, og den bekræftede ORR var 91% (95%CI: 71-99). Blandt de 7 patienter, der fik delvise doser svarende til eller højere end de delvise doser i fase 2, var behandlingsvarigheden 10,9 til 37,3 måneder med en median på 30,9 måneder. Blandt dem oversteg behandlingstiden for 4 patienter 30 måneder.

Repotrectinib blev generelt veltolereret hos 185 patienter, der blev behandlet i fase 1-delen og fase 2-delen af undersøgelsen. Bivirkningerne (TEAE) under behandling fundet hos mere end 15% af patienterne var svimmelhed (58%), dysfagi (43%), forstoppelse (32%), dyspnea (31%), træthed (27%), Paresthesia (25%), anæmi (22%), kvalme (20%) og muskelsvaghed (16%). 4 tilfælde (2%) af grad 3 svimmelhed, ingen af svimmelhed resulterede i ophør af lægemidlet. Dosisændringer forårsaget af TEAE forekommer sjældent, herunder 18%, hvilket fører til dosisreduktion og 9%, hvilket fører til ophør. Behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAE) var for det meste klasse 1 eller 2 uden klasse 4 eller 5.

Den kemiske struktur af repotrectinib (billedkilde: selleckchem.com)

Repotrectinib er en ny generation af tyrosin kinase inhibitor (TKI) under forskning, som effektivt kan målrette ROS1 og TRK A / B / C (kodet af NTRK1/2/3 gen). For dem, der ikke har brugt TKI-behandling eller har patienter, der har brugt TKI-terapi, har terapeutisk potentiale. I Storkina er der mere end 700.000 nydiagnosticerede lungekræftpatienter hvert år. Som en onkogen kørsel genændring, ROS1 omlægning tegner sig for omkring 2%-3% af patienter med avancerede NSCLC, og NTRK genfusion tegner sig for omkring 0,5% af patienter med andre avancerede solide tumorer.

I juli 2020 underskrev Zai Lab og Turning Point Therapeutics en eksklusiv licensaftale for at fremme udviklingen og kommercialiseringen af repotrectinib i Storkina (fastlandet Kina, Hong Kong, Macau og Taiwan). I henhold til aftalens vilkår vil Zai Lab opnå eneret til at udvikle og kommercialisere repotrectinib i Storkina, og Turning Point Therapeutics vil modtage et kontant forskud på US $ 25 millioner og er berettiget til potentiel udvikling og udvikling på op til US $ 151 millioner. Registrerings- og milepælsbetalinger baseret på salg. Derudover vil Zai Lab betale Turning Point royalties baseret på den årlige nettoomsætning af repotrectinib i Storkina.

Ifølge meddelelsen på det tidspunkt, vil Zai Lab lancere flere forskningscentre for TRIDENT-1 kliniske fase 2 registrering undersøgelse af repotrectinib. Undersøgelsen er i øjeblikket rekruttere ROS1-positive avancerede ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter og NTRK genfusion-positive solid tumor patienter i 11 lande og regioner.

Dataene fra Trident-1-undersøgelsesfaseN I pr. 22. 2019 viser, at effekten af repotrectinib hos patienter med ROS1-positiv avanceret NSCLC, som ikke tidligere har modtaget TKI-behandling, vil gøre det til potentialet for at blive det bedste i klassen produkt: den samlede remissionsrate (ORR) nåede 91%, median varighed af respons (DOR) var 23,1 måneder, median progressionsfri overlevelse (PFS) var 24,6 måneder , og generelt veltolereret.

I Kina er der i øjeblikket kun én godkendt målrettet behandling for patienter med fremskreden ROS1-positiv lungekræft-crizotinib (Xalkori, Pfizer produkt). Selv om lægemidlet har en klar effekt, patienter vil uundgåeligt udvikle resistens. Der er stadig et stort uopfyldt behov for behandling af ROS1-positive lungekræftpatienter. De foreløbige data for repotrectinib viser god effektivitet og sikkerhed. Hvis det godkendes, kan repotrectinib blive en af standardbehandlingerne for patienter med ROS1-positiv avanceret NSCLC i Kina.