eprenetapopt+venetoclax+Azacitidin i behandlingen af TP53 mutant akut myeloid leukæmi (AML): en fuldstændig remissionsrate på 37%!

Aprea Therapeutics meddelte for nylig, at et klinisk fase 1/2-forsøg med evaluering af eprenetapopt (APR-246) kombineret medVenetoclaxog azacitidin til førstelinjebehandling af TP53 mutant akut myeloid leukæmi (AML) patienter nåede det forudbestemte primære slutpunkt for fuldstændig responsrate (CRR) .

eprenetapopt er et lille molekyle stof, der har vist sig at genoprette muteret og inaktiveret p53 protein til kropsbygning og funktion af vilde type p53, genaktivere det, og fremkalde programmeret celledød i humane kræftceller.

Hos de 30 patienter, hvis effekt kan evalueres på tidspunktet for dataanalysen, var CRR 37%, og den omfattende responsrate (CR/ CRi) for fuldstændig remission (CRi) med CR + hæmatologi ufuldstændig genopretning var 53%. Forsøget nåede det primære effektslutpunkt for CRR, som er baseret på Simons totrinsdesign. Fra tidspunktet for dataopfangning er der stadig 11 patienter, der fortsat modtager behandling og fortsætter med at følge op på sikkerhed og effektivitet.

Virksomheden planlægger at diskutere datasættet med U.S. Food and Drug Administration (FDA) i anden halvdel af 2021 og forventer at offentliggøre forsøgsdataene på fremtidige videnskabelige eller medicinske konferencer.

Eyal Attar, MD, Chief Medical Officer i Aprea Therapeutics, sagde: "Vi er meget tilfredse med resultaterne af kombinationsterapi af prerenetapot, venetoclax og azacitidin i denne meget vanskelige at behandle TP53 mutant AML-befolkning. Dette er et alvorligt uopfyldt medicinsk behov. Tilfreds patientpopulation. Efter FDA for nylig ydet Fast Track Designation (FTD) og Orphan Drug Designation (ODD), disse data yderligere demonstrere potentialet i eprenetapopt i behandlingen af myeloid maligniteter.

APR-426 molekylær struktur

Akut myeloid leukæmi (AML) er den mest almindelige type voksen leukæmi og har den højeste forekomst hos mennesker 60 år og ældre. Sygdommen er karakteriseret ved unormal, umoden spredning af hvide blodlegemer, hvilket forringer produktionen af normale blodlegemer. AML kan være nyt, kan det være sekundært til progression af andre blodsystem sygdomme, eller det kan være forårsaget af forskellige tidligere maligniteter behandlet med kemoterapi eller strålebehandling. Prognosen for sekundær AML er værre end den nye AML. TP53 mutationer er forbundet med dårlig samlet prognose. Omkring 20% af nydiagnosticerede AML-patienter, mere end 30% af behandlingsrelaterede AML-patienter og 70-80% af patienter med komplekse karyotyper har TP53-mutationer.

Den p53 tumor suppressor genet er den mest almindelige mutant gen i menneskelige tumorer, tegner sig for omkring 50% af menneskelige tumorer. Disse mutationer er normalt forbundet med anticancer resistens over for lægemidler og dårlig samlet overlevelse, og repræsenterer en stor uopfyldte medicinske behov i kræftbehandling.

eprenetapopt (APR-246) er et lille molekyle, der kan genoprette aktiviteten af mutant p53 og fremkalde apoptose. eprenetapopt er et prodrug, der kan omdannes til den aktive forbindelse methylen quinuclidinone (MQ), som er en Michael receptor, der binder sig til mutant p53 gennem cystein og genopretter den vilde type kropsbygning og funktion af p53. eprenetapopt har vist sig at genaktivere muteret og inaktiveret p53 protein, hvilket fremkalder programmeret død af humane kræftceller.

eprenetapopt virkningsmekanisme

eprenetapopt har observeret præklinisk anti-tumor aktivitet i en række solide kræftformer og blodkræft, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS), akut myeloid leukæmi (AML) og kræft i æggestokkene. Derudover er eprenetapopt blevet observeret at have en stærk synergistisk effekt med traditionelle kræftmedicin (såsom kemoterapi) samt med nyere mekanismebaserede kræftlægemidler og immuno-onkologi checkpoint-hæmmere.

Ud over prækliniske forsøg er et klinisk fase 1/2-projekt afsluttet, hvilket bekræftede, at eprenetapopt har god sikkerhed, biologisk og bekræftet klinisk respons i hæmatologiske maligniteter og faste tumorer med TP53-genmutation. Det centrale kliniske fase 3-forsøg med eprenetapopt kombineret med AZA til førstelinjebehandling af TP53 mutant MDS er afsluttet, men det primære statistiske slutpunkt for fuldstændig remissionsrate er ikke nået. I øjeblikket er andre kliniske forsøg med eprenetapopt til behandling af hæmatologiske maligniteter og solide tumorer i gang.

I USA har FDA givet eprenetapopt gennembrud stof betegnelse (BTD), sjældne lægemidler betegnelse (ODD), og fast track betegnelse (FTD) til behandling af MDS. Derudover har FDA også givet eprenetapopt ODD og FTD til behandling af AML. I Europa har Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) også givet eprenetapopt betegnelsen for sjældne lægemidler til behandling af MDS og AML.

Ud over eprenetapopt, Aprea har også et lægemiddel APR-548, som er en ny generation af små molekyle p53 reaktivering, som viser høj oral biotilgængelighed i TP53 mutant kræft cellelinjer, og har øget effekten sammenlignet med eprenetapopt. Det er effektivt og viste hæmning af tumorvækst in vivo efter oral administration til tumorbærende mus.