Historie, syntese og funktion af (NAD +) Nicotinamid adenindinucleotid

β-Nicotinamid adenindinucleotid (NAD +) er en slags coenzym, der transmitterer protoner (mere præcist, hydrogenioner). Det vises i mange metaboliske reaktioner fra celler. NADH eller mere nøjagtig NADH + H + er dens reduktionsform og har højst to protoner (skrevet som NADH + H +), og dens standardelektrodepotentiale er -0,32V.

NAD + er et coenzym af dehydrogenase, såsom alkoholdehydrogenase (ADH), der bruges til at oxidere ethanol. Det spiller en uerstattelig rolle i glykolyse, glukoneogenese, tricarboxylsyrecyklus og luftvejskæden. Mellemproduktet overfører det fjernede brint til NAD, hvilket gør det til NAD + H +.

NAD + H + kan bruges som bærer af brint til at syntetisere ATP gennem kemisk gennemtrængningskobling i elektronoverførselskæden.

Med hensyn til absorption har NADH en absorptionsspids ved henholdsvis 260 nm og 340 nm, mens NAD + kun har en absorptionsspids ved 260 nm, hvilket er en vigtig egenskab for at skelne mellem de to. Dette er også det fysiske grundlag for måling af metabolisk hastighed i mange metaboliske eksperimenter. Absorptionskoefficienten for NADH ved 260 nm er 1,78x104l / (mol · cm), mens den for NADH ved 340nm er 6,2x103 L / (mol · cm).

In vivo kan NAD syntetiseres fra enkle byggesten og aminosyretryptophan eller asparaginsyre. I stedet tages mere komplekse kombinationer af enzymer fra mad, et vitamin kaldet niacin. Lignende forbindelser frigøres ved omsætning af nedbrydning af NAD-struktur. Disse præfabrikerede komponenter genanvendes derefter til en aktiv form gennem en genanvendelseskanal. Nogle NAD'er omdannes også til nicotinamidadenin-dinucleotidphosphat (NADP); dette beslægtede coenzym ligner i kemisk sammensætning som NAD, men har forskellige roller i metabolismen. I stofskiftet deltager NAD + i redoxreaktioner og bærer elektroner fra en reaktion til en anden. Derfor findes koenzymer i to former i celler: NAD + er en oxidant, der kan acceptere elektroner fra andre molekyler. Reaktionen danner NADH, som derefter kan bruges som et reduktionsmiddel til at give elektroner. Disse elektronoverførselsreaktioner er hovedfunktionerne i NAD. Imidlertid bruges det også i andre celleprocesser, navnlig substratet til et enzym, der tilsætter eller fjerner kemiske grupper fra et protein. På grund af vigtigheden af disse funktioner viser det sig, at NAD-metaboliserende enzymer er målet for lægemidler. Selv om den positive ladning af NAD + på et specifikt nitrogenatom er skrevet i superskriptet plus-tegnet, er det i de fleste tilfælde af fysiologisk pH faktisk en anion med en enkelt ladning (negativ ladning er 1), mens NADH er en anion med dobbelt ladning.

Historie

Koenzym NAD + blev først opdaget af de britiske biokemikere Arthur Hadden og William John Young i 1906. De bemærkede, at tilsætningen af kogte og filtrerede gærekstrakter markant accelererede ethanolfermentering i den uviklede gærekstrakt. De vil producere denne effekt ukendte faktor for "co-fermentering." Gennem den langsigtede og vanskelige oprensning af gærekstrakt blev den termostabile faktor identificeret som nukleotidsukkerphosphat af eucheppie. I 1936 viste Otto Heinrich Voorburg, en tysk videnskabsmand, funktionen af nukleotid-koenzym i hydridoverførsel og identificerede nicotinamid som et redox-sted [1].

Koncentration og tilstand i celler

I rottelever er den samlede mængde NAD + og NADH ca. 1 mikromol pr. Gram vådvægt, hvilket er ca. 10 gange koncentrationen af NADP + og NADPH i den samme celle. [2] Den faktiske koncentration af NAD + i cytosoler er vanskelig at måle. Nylige undersøgelser har vist, at det er ca. 0,3 mm i dyreceller og 1,0-2,0 mm i gær. [3] Mere end 80% af NADH-fluorescens i mitokondrier er imidlertid bindende form, så koncentrationen i opløsning er meget lavere. Data er begrænset i andre undersøgelsesceller, skønt koncentrationen af NAD + i mitokondrier svarer til den i cytoplasma. [4] Denne NAD + føres ind i mitokondrier af specifikke membrantransportere, fordi koenzymer ikke kan diffundere gennem membranen. [5]

Balancen mellem nicotinamid-adenindinucleotid i redox-form kaldes NAD + / NADH-forholdet. Dette forhold er en vigtig del af den såkaldte redox-tilstand af celler, som afspejler den metaboliske aktivitet og sundhedsstatus for celler. [6] Effekten af NAD + / NADH-forholdet er kompleks og styrer aktiviteten af flere nøglenzymer. I sunde pattedyrsvæv er forholdet mellem frit NAD + og NADH i cytoplasmaen sædvanligvis ca. 700; derfor er dette forhold befordrende for oxidativ respons. [7] Andelen af det samlede NAD + / NADH er meget lavere, og det estimerede interval af pattedyr er 3-10. I modsætning hertil er NADP + / NADPH-forholdet sædvanligvis ca. 0,005, så NADPH er hovedformen for dette co-enzym. Disse forskellige forhold er nøglen til forskellige stofskifte af NADH og NADPH.

biosyntesen

NAD + syntetiseres gennem to metabolske veje: Genbrug af NAD + ved at kombinere eksisterende komponenter såsom nicotinamid eller de novo-syntese af aminosyrer. De fleste organismer syntetiserer NAD + fra enkle komponenter. Det specifikke reaktionssæt varierer mellem organismer, men det fælles træk er produktionen af quinolinsyre (QA) mellem aminosyre tryptophan i dyr og asparaginsyre i nogle bakterier eller nogle bakterier og planter. [8] Quinolinsyre blev omdannet til nikotinsyre-mononukleotid (namn) ved overførsel af disaccharidet af phosphat. Adenylatdelen overføres derefter til dannelse af nicotinat adenindinucleotid (NAD). Endelig omdannes nikotinsyredelen af NAD til nicotinamid (NAM) del til dannelse af NAD +. Desuden vil nogle NAD + blive konverteret til NADP +, phosphoryleret NAD + af NAD + kinase. I de fleste organismer bruger enzymet ATP som en vej til dannelse af fosfatgrupper. Selvom adskillige bakterier, såsom Mycobacterium tuberculosis og thermophilic archaea, bruger uorganisk polyphosphat som en alternativ fosfatdonor [9].

Reparationssti

Ud over at samle NAD + fra en simpel aminosyreforløber genvinder cellen også forbindelser, der indeholder pyridinbase. De tre vitaminforstadier, der bruges i denne reparationsmetabolisme, er niacin, niacinamid og Anya ribose. Disse forbindelser kan tages fra kosten, kaldet vitamin B3 eller niacin. Imidlertid produceres disse forbindelser også i celler og gennem NAD + fordøjelse. Nogle af de enzymer, der er involveret i disse afhjælpningsveje, ser ud til at være koncentreret i kernen, hvilket kan kompensere for niveauet af NAD + -forbrug i organellen. Afhjælpende respons er vigtig hos mennesker; mangel på niacin i kosten forårsager vitaminmangel hudsygdom. [10] I redoxreaktionen fra NAD + ændrer cirkulationen mellem oxidations- og reduktionsformer ikke det samlede niveau af coenzym, så det høje behov for NAD + er det konstante forbrug af coenzym i reaktionen.

Mikroorganismer bruger forskellige måder at afhjælpe end pattedyr. [11] Nogle patogener, såsom Candida cerevisiae og Haemophilus influenzae, er næringsfattige typer af NAD +, så de kan ikke syntetisere NAD +, men de har også afhjælpende anvendelser, så de er afhængige af fremmed NAD + eller andre forløbere. Hvad der er mere overraskende er, at Chlamydia trachomatis, det intracellulære patogen, mangler biosyntesen af NAD + og NADP +, eller en hvilken som helst genkendelig kandidat af gener, og skal få disse koenzymer fra dens vært.

Effekt

NAD + spiller flere vigtige roller i metabolismen. Det fungerer som et coenzym i redox-reaktionen som efterfølgeren til ADP-ribosedelen i ADP-ribosyleringsreaktionen, som forløber for det andet messenger-molekyle, cyklisk ADP-ribose, og som underlag i den bakterielle DNA-ligase og -gruppe kaldes det det tavse enzym, der bruger NAD + til at fjerne acetylgruppen fra proteinet. Ud over metabolisk funktion vises NAD + som adenin-nukleotider, som spontant kan frigive celler gennem reguleringsmekanismer, så det kan spille en vigtig ekstracellulær rolle. [12]

NAD + er et energiforsygende molekyle, der findes i hver celle i kroppen, der bruges til at metabolisere, konstruere nye celler, modstå frie radikaler og DNA-skader og sende signaler i celler. Det sætter mitokondrier i stand til at konvertere den mad, vi spiser, til den energi, som vores krop har brug for for at bevare alle dens funktioner. Der er også et behov for at "slukke" gener, der fremskynder aldringsprocessen. NAD + er livsvigtig. Sund mitokondriefunktion er en vigtig del af menneskets aldring. Vores kroppe har evnen til at fremstille NAD + ud fra ingredienserne i den mad, vi spiser. Eksperimentelle dyre- og humane undersøgelser har vist, at niveauet af NAD + falder markant med alderen. Denne tilbagegang sætter os i større risiko for neuromuskulær degeneration, nedsat hjertemetabolsk sundhed og reparation og elasticitet. Forskere fra berømte forskningsinstitutioner har undersøgt NAD + forbedringsstrategier som en behandling af aldringsrelaterede degenerative sygdomme. Forskning viser, at NAD + spiller en unik rolle i muskel- og vævsbeskyttelse, men også forbedrer livscyklussen. (Fra wikipedia.org, udarbejdet af

www.hsppharma.com)

Reference:

1.     [Warburg O, Christian W (1936). "Pyridin, der wasserstoffübertragende fileteil von gärungsfermenten (pyridin-nukleotid)" [Pyridin, den hydrogenoverførende komponent i fermenteringsenzymerne (pyridin-nukleotid)]. Biochemische Zeitschrift (på tysk). 287: 291. doi: 10.1002 / hlca.193601901199.]

2.     ^ [Reiss PD, Zuurendonk PF, Veech RL (1984). "Måling af vævspurin, pyrimidin og andre nukleotider ved radial kompression højtydende væskekromatografi". Anal. Biochem. 140 (1): 162–71. doi: 10,1016 / 0003-2697 (84) 90148-9. PMID 6486402. ]

3.     ^ [Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA (2007). "Næringsfølsom mitokondrisk NAD + niveauer dikterer celleoverlevelse". Celle. 130 (6): 1095–107. ]

4.     ^ Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA. Næringsfølsom mitokondrisk NAD ⁺ Niveauer Diktere celleoverlevelse . Celle. 2007, 130 (6): 1095-107. PMC 3366687 . PMID 17889652 . doi: 10.1016 / j.cell.2007.07.035 .

5.     ^ [Todisco S, Agrimi G, Castegna A, Palmieri F (2006). "Identifikation af den mitokondriske NAD + -transportør i Saccharomyces cerevisiae". J. Biol. Chem. 281 (3): 1524–31. doi: 10,1074 / jbc.M510425200. PMID 16291748. ]

6.     ^ [Schafer FQ, Buettner GR (2001). "Redox-miljøet i cellen set gennem redox-tilstanden for paret glutathione disulfide / glutathione". Gratis Radic Biol Med. 30 (11): 1191–212. doi: 10,1016 / S0891-5849 (01) 00.480-4. PMID 11368918. ]

7.     ^ [Zhang Q, stempel DW, Goodman RH (2002). "Regulering af corepressor-funktion ved nuklear NADH". Videnskab. 295 (5561): 1895–7. doi: 10,1126 / science.1069300. PMID 11847309. ]

8.     ^ [Katoh A, Uenohara K, Akita M, Hashimoto T (2006). "Tidlige trin i biosyntesen af NAD i Arabidopsis Start med aspartat og forekom i plastik". Plantefysiol. 141 (3): 851–7. doi: 10.1104 / pp.106.081091. PMC 1489895Gratis tilgængelig. PMID 16698895. ]

9.     ^ [Raffaelli N, Finaurini L, Mazzola F, Pucci L, Sorci L, Amici A, Magni G (2004). "Karakterisering af Mycobacterium tuberculosis NAD-kinase: funktionel analyse af enzymet i fuld længde ved stedrettet mutagenese". Biokemi. 43 (23): 7610–7. doi: 10,1021 / bi049650w. PMID 15182203. ]

10. ^ [Henderson LM (1983). "Niacin". Annu. Præsten Nutr. 3: 289–307. doi: 10,1146 / annurev.nu.03.070183.001445. PMID 6357238. ]

11. ^ [Rongvaux A, Andris F, Van Gool F, Leo O (2003). "Rekonstruering af eukaryotisk NAD-metabolisme". BioEssays. 25 (7): 683–90. doi: 10,1002 / bies.10297. PMID 12815723. ]

12. ^ [Billington RA, Bruzzone S, De Flora A, Genazzani AA, Koch-Nolte F, Ziegler M, Zocchi E (2006). "Emerging features of extracellular pyridine nucleotides". Mol Med. 12 (11–12): 324–7. doi: 10,2119 / 2006-00075.Billington. PMC 1829198Fri tilgængelig. PMID 17380199 ]