Journal of Medicinal Chemistry: Opdagelse af o-aminopyridinealkynyl anti-allergiske forbindelser

Allergiske sygdomme er kroniske sygdomme. Almindelige allergiske sygdomme omfatter fødevareallergi, lægemiddelallergi, allergisk rhinitis, astma, urticaria, eksem, allergisk konjunktivitis og atopisk dermatitis. Kroppen producerer specifikke IgE -antistoffer mod antigener. funktion. På grund af de komplekse patogene faktorer ved allergiske sygdomme bruges antiallergiske lægemidler hovedsageligt til at korrigere ubalancen i kroppens' s immunsystem og hæmme allergisk betændelse. Lægemidlerne har imidlertid mangler som stærke bivirkninger, enkelt mål og lav responsrate.

På nuværende tidspunkt er den grundlæggende behandling for at kontrollere og hæmme allergisk betændelse antistofbehandling, som bruges til behandling af nogle patienter med alvorlige og ukontrollerbare allergiske sygdomme. Denne terapi har imidlertid problemer som lang behandlingscyklus, dårlig patientoverholdelse og høje omkostninger. Derfor har udviklingen af ​​nye antiallergiske småmolekylægemidler med stærk antiallergisk aktivitet og lave bivirkninger en klinisk anvendelsesværdi.

Hu Youhong' s gruppe, en forsker ved Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, udviklede en række diarylalkynyl -småmolekylkinasehæmmere med strukturelle egenskaber, såsom FGFR -hæmmere (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), En ny antiinflammatorisk CSF-1R selektiv inhibitor (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

På dette grundlag samarbejdede Hu Youhong' s forskningsgruppe og Tang Wei (forsker)' s forskergruppe om at gennemføre anti-allergisk aktivitetsorienteret fænotypisk screening af repræsentative forbindelser i kinase biblioteket på en mastcellemodel og fandt ud af, at kinasehæmmere har stærke antiallergiske egenskaber. Allergiske virkninger og gennem fænotypisk screening for at studere det fine struktur-aktivitetsforhold, blev en ny type potent anti-allergisk forbindelse opdaget. Blandt dem har de repræsentative forbindelser signifikant antiallergisk aktivitet i både RBL-2H3 og murine primære mastceller (PMC) og har et stort terapeutisk indeks (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Derudover kan forbindelsen signifikant hæmme de relaterede signalveje til aktivering og sensibilisering af mastceller og har gode PK -egenskaber.

In vivo-effekten viser, at forbindelsen har betydelige virkninger i passiv systemisk overfølsomhed (PSA) og husstøvmide-induceret pulmonal allergisk betændelse musemodeller og har lav toksicitet; repræsentative forbindelser har bestået foreløbig zymogramanalyse og sammenligning af eksperimenter med SFK'er (Src familie kinaser) hæmmer SU6656 viste, at disse forbindelser udøver antiallergisk aktivitet ved at hæmme SFK'er. Denne forskning giver nye ideer til udvikling af nye, sikre og effektive anti-allergiske kliniske behandlingsmidler.