Kyprolis+Darzalex+dexamethason tre-drug regime (DKd) er godkendt i Japan!

Ono Pharmaceutical meddelte for nylig, at proteasomhæmmeren Kyprolis (carfilzomib) 10 mg og 40 mg intravenøse injektioner er blevet godkendt i Japan til et nyt behandlingsregime to gange om ugen: den kombinerede anti-CD3 otte monoklonalt antistoflægemiddel Darzalex (daratumumab) og jord Semisone (DKd regime), for de godkendte indikationer for relaps eller ildfaste myelomatose (R/R MM). Desuden modtog Darzalex' producent og distributør i Japan, Janssen Pharmaceutical K.K. (Janssen Pharmaceutical K.K.K.) også en supplerende godkendelse af Darzalex' fælles Kyprolis- og dexamethasonprogram (DKd-program).

I USA er Darzalex+Kyprolis+Dexamethasontre-drug regime (DKd regime) blev godkendt af FDA i august i år til behandling af voksne R / R MM patienter, der tidligere har modtaget 1-3 behandlinger. Det er værd at nævne, at dette er den første godkendelse til at kombinere en CD38 antistof stof med Kyprolis (proteasomhæmmer). Darzalex er godkendt til at blive kombineret med 2 Kyprolis doseringsregimer (70 mg/m2 en gang om ugen, 56 mg/m2 to gange om ugen).

Godkendelsen er baseret på resultaterne af det globale, multicenter, randomiserede, åbne fase III CANDOR-studie (NCT03158688). Dette er den første fase III-undersøgelse af Darzalex (anti-CD38 monoklonalt antistof) og Kyprolis (proteasomhæmmer) med to centrale virkningsmekanismer til behandling af myelomatose (MM). Resultaterne viste, at sammenlignet med Kd-regimet (Kyprolis+dexamethason), DKd-regimet (Darzalex+Kyprolis+dexamethason) forlængede overlevelsen uden progression (median PFS: mindre end 15,8 måneder) betydeligt og sygdommens progression eller død Risikoen reduceres betydeligt med 37 %.

CANDOR er en randomiseret, udviklingsfase III undersøgelse udført som led i et samarbejde mellem Johnson & Johnson og Amgen. Forskningen blev sponsoreret af Amgen og medfinansieret af Janssen Research and Development. Undersøgelsen inkluderede 466 patienter (herunder 31 patienter i Japan) med R/R MM-patienter, som tidligere havde fået 1-3 behandlinger, og evaluerede effekten og sikkerheden af KdD-regimet sammenlignet med to-lægemiddelregimet (Kd) af Kyprolis og dexamethason Sex. I undersøgelsen fik den første gruppe (DKd, 312 patienter) Kyprolis (56 mg/m2 to gange om ugen) og dexamethason og Darzalex, og den anden gruppe (Kd-gruppen, 154 patienter) fik Kyprolis (2 gange om ugen). 56mg/m2) og dexamethason. Alle patienter fik behandling, indtil sygdommen udviklede sig. Studiets primære endepunkt er progressionsfri overlevelse (PFS), og sekundære endepunkter omfatter samlet responsrate (ORR), minimal restsygdom (MRD) og samlet overlevelse (OS). PFS defineres som tiden fra randomisering til sygdomsprogression eller død af alle årsager.

Resultaterne af undersøgelsen blev annonceret på american society of hematology (ASH) årsmøde 2019. Dataene viste, at undersøgelsen efter en median opfølgning på henholdsvis 16,9 måneder og 16,3 måneder i DKd-gruppen og Kd-gruppen nåede det primære endepunkt for PFS: median-PFS i DKd-gruppen er ikke nået, mens median-PFS i Kd-gruppen var 15,8 måneder. Sammenlignet med Kd-gruppen blev risikoen for sygdomsprogression eller død i DKd-gruppen reduceret betydeligt med 37% (HR=0,630; 95%CI: 0,464-0,854; p=0,0014). Ud over at nå det primære endepunkt viste DKd også signifikant effekt i vigtige sekundære endepunkter sammenlignet med Kd, herunder: ORR (84,3% vs 74,7%, p=0,0040), MRD negativ ved den 12.<0.0001), os="" (median="" in="" both="" groups="" did="" not="" reach,="" hr="0.75;" 95%ci:="" 0.49,="" 1.13;="" p="0.08)." in="" the="" study,="" the="" safety="" of="" the="" dkd="" protocol="" was="" consistent="" with="" the="" known="" safety="" of="" darzalex="" and="" kd="" in="" the="" protocol.="" compared="" with="" the="" kd="" group,="" the="" most="" common="" serious="" adverse="" event="" in="" the="" dkd="" group="" was="" pneumonia="" (14%="" vs="" 9%).="" fatal="" adverse="" events="" occurred="" in="" 10%="" of="" dkd="" patients="" and="" 5%="" of="" kd="" patients.="" the="" most="" common="" fatal="" adverse="" event="" was="" infection="" (5%="" vs="">

Myelomatose (MM) er en uhelbredelig hæmatologisk malignitet karakteriseret ved gentagne cyklusser af remission og gentagelse. Sygdommen er en ekstremt aggressiv sygdom, der påvirker plasmaceller i knoglemarven. Disse berørte plasmaceller erstatter normale celler i knoglemarven. Det anslås, at i 2020, 32,270 mennesker vil blive diagnosticeret og 12,830 vil dø af sygdommen. Selv om nogle patienter med MM har ingen symptomer, de fleste patienter er diagnosticeret på grund af relaterede symptomer. Disse symptomer omfatter frakturer eller smerter, lavt antal røde blodlegemer, træthed, højt calciumniveau, nyreproblemer eller infektioner.

Kyprolis blev første gang godkendt til markedsføring i juli 2012. Lægemidlet er en intravenøst administreret irreversibel proteasomhæmmer. Proteasom spiller en vigtig rolle i cellefunktion og vækst, nedværdigende beskadiget eller ikke længere behov for proteiner. Kyprolis har vist sig at blokere proteasomet, hvilket forårsager overdreven ophobning af proteiner i cellen. I nogle celler kan Kyprolis forårsage celledød, især myelomatoseceller, fordi disse celler er mere tilbøjelige til at indeholde større mængder af unormale proteiner.

I september 2010 indgik Onyx Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals (nu et datterselskab af Amgen) en licensaftale om at opnå eneret til at udvikle og kommercialisere Kyprolis i Japan for alle onkologiindikationer. I Japan blev Kyprolis godkendt i juli 2016.

Darzalex blev første gang godkendt til markedsføring i november 2015. Stoffet er den første CD38-medieret, cytolytisk antistof stof godkendt i verden. Det har bredspektret drab aktivitet og kan målrette myelomatose og flere solide tumorer. CD38, et transmembranisk ekstracellulært enzym, der er stærkt udtrykt på celleoverfladen, fremkalder hurtig tumorcelledød gennem en række immunmedieret mekanismer, herunder komplementær-afhængig cytotoksicitet (CDC), antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC) og antistofafhængig cellulær fagcytose (ADCP) og gennem apoptose (apoptose). Derudover har Darzalex også vist sig at være i stand til at målrette immunsuppressive celler i tumormikromiljøet for at udvise immunmodulerende aktivitet.

På nuværende tidspunkt er Kyprolis og Darzalex blevet vigtige basisbehandlinger til behandling af myelomatose (MM). Resultaterne fra CANDOR-undersøgelsen giver stærke beviser for, at DKd-regimet har dyb og varig remission hos patienter med tilbagevendende sygdom. Kombinationen af to kraftige målrettede lægemidler, Kypropris (proteasomhæmmer) og Darzalex (anti-CD38 monoklonalt antistof), repræsenterer en meget lovende ny metode til behandling af patienter med relaps eller ildfaste myelomatose .