Merck evobrutinib: den første BTK-hæmmer, der reducerer vigtige biomarkører for nerveskader / inflammation!

Den tyske lægemiddelkæmpe Merck (Merck KGaA) offentliggjorde for nylig data fra et placebokontrolleret randomiseret fase II-forsøg på det 73. årsmøde i American Academy of Neurology (AAN) i 2021. Studiet viste, at patienter med multipel sklerose (i MS), oral, stærkt selektiv BTK-hæmmer evobrutinib-behandling reducerede signifikant niveauer af neurofilament (NfL) i blodet, hvilket er en vigtig biomarkør for nerveskader og inflammation.

Det er værd at nævne, at evobrutinib er den første og eneste BTK-hæmmer, der har vist sig at reducere vigtige biomarkører for nerveskader og inflammation hos MS-patienter. Forhøjede niveauer af NfL i blodet er forbundet med neuronal skade og inflammation og kan forudsige fremtidig hjerneatrofi og sygdomsprogression.

Professor Jens Kuhle, direktør for Multiple Sclerosis Center ved Universitetshospitalet i Basel, Schweiz, sagde: “Blood NfL er en biomarkør, der kan overvåge sygdomsaktivitet og behandlingsrespons. Dette kan være mindre besværligt og mere følsomt end andre standard kliniske indikatorer for MS-patienter. Disse data giver nøgleindsigt i evobrutinibs mulige rolle i reguleringen af ​​det kliniske forløb af multipel sklerose og viser yderligere, at inhibering af BTK ved evobrutinib kan reducere vævsskader forbundet med multipel sklerose."

I dette placebokontrollerede fase II-forsøg med evobrutinib hos patienter med recidiverende multipel sklerose (RMS) evaluerede en post-hoc-analyse 166 patienter med NfL-værdier ved baseline og mindst en NfL-værdi efter baseline. Dataene viste, at sammenlignet med placebogruppen havde evobrutinib 75 mg BID (to gange om dagen) gruppen det største relative fald i NfL-niveauer i 12. og 24. uge. I øjeblikket evalueres doseringsregimet to gange dagligt med 75 mg BID-eksponeringsækvivalent i fase III-projektet, som planlægger at gennemføre patienttilmelding i 2021.

Hovedresultaterne fra denne fase II-undersøgelse blev offentliggjort i New England Journal of Medicine i 2019. Da stigningen i NfL er relateret til MS's kliniske handicap og hjerneatrofi, er disse resultater kombineret med tidligere kliniske forsøgsdata, der bekræftede reduktionen af T1 Gd + læsioner og årlig gentagelsesrate (ARR), understøtter yderligere hypotesen om, at inhibering af BTK med evobrutinib også kan påvirke centralnervesystemet. Inflammatoriske og progressive aspekter af MS i nervesystemet (CNS).

I en anden mundtlig rapport på AAN-årsmødet blev BTK og aktiverede (phosphorylerede) BTK (pBTK) niveauer i B-celler isoleret fra RMS-patienter testet. Resultaterne understøtter yderligere effekten af ​​evobrutinib på MS-patienters CNS-patologi. pBTK udtrykkes stærkt i B-celleundersæt af RMS-patienter, herunder hukommelses B-celler, der udtrykker T-bet og CXCR3. Evobrutinib reducerer migrationen af ​​CXCR3+-hukommelses-B-celler gennem det humane CNS-endotelcelle-monolag, hvilket antyder, at evobrutinib kan påvirke aktiviteten af ​​patogene B-celler og regulere progressionen af ​​MS.

Derudover evaluerede en sonderende analyse, der blev annonceret på triMS onlinekonferencen den 27. maj, forholdet mellem fordeling af evobrutinib i cerebrospinalvæske (CSF) hos RMS-patienter og plasmakoncentrationen. Plasma- og cerebrospinalvæskeprøver blev opsamlet fra en undergruppe af MS-patienter behandlet med 75 mg to gange daglig i fase II Open Label Extension-studiet (OLE). Evobrutinib blev påvist i cerebrospinalvæsken hos alle patienter inkluderet i analysen (n=9). Koncentrationen af ​​cerebrospinalvæske er grundlæggende den samme som den frie plasmakoncentration. Dette indikerer, at ud over at hæmme BTK på perifere celler kan evobrutinib også hæmme B-celler og myeloidceller, der udtrykker BTK i CNS, hvilket kan påvirke sygdomsprogressionen af ​​MS.

Danny Bar Zohar, MD, global chef for forretningsudvikling hos Merck Healthcare, sagde: ”Generelt viser nuværende prækliniske og kliniske data, at evobrutinib kan hæmme MS-mekanismer involveret i sygdomsaktivitet og progression. Derudover er centralnervesystemet blevet offentliggjort og præsenteret. Egenskaberne ved systemindtrængning og den meget høje belægningsgrad for BTK, disse resultater bekræfter yderligere det store potentiale ved evobrutinib i behandlingen af ​​patienter med multipel sklerose."

Den kemiske struktur af evobrutinib (billedkilde: medchemexpress.cn)

Multipel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk sygdom i centralnervesystemet og den mest almindelige ikke-traumatiske, deaktiverende neurologiske sygdom hos unge mennesker. Det anslås, at ca. 2,8 millioner mennesker verden over lider af multipel sklerose. Selvom symptomerne kan variere, inkluderer de mest almindelige symptomer på MS sløret syn, følelsesløshed eller prikken i ekstremiteterne og styrke- og koordinationsproblemer. Gentagelsestypen af ​​multipel sklerose er den mest almindelige.

Evobrutinib (M2951) er i øjeblikket i klinisk udvikling for at undersøge dets potentiale som en behandling for multipel sklerose (MS). Lægemidlet er en oral, meget selektiv hæmmer af Bruton' s tyrosinkinase (BTK). BTK spiller en vigtig rolle i udviklingen og funktionen af ​​en række immunceller inklusive B-lymfocytter og makrofager.

Evobrutinib er designet til at hæmme større B-celleresponser såsom proliferation, frigivelse af antistoffer og cytokiner uden direkte at påvirke T-celler. BTK-inhibering menes at hæmme autoantistofproducerende celler. Prækliniske undersøgelser har vist, at BTK-inhibering kan have en terapeutisk virkning på visse autoimmune sygdomme. I øjeblikket evaluerer det globale fase III kliniske udviklingsprojekt evobrutinib til behandling af MS. Projektet inkluderer 2 nøglefase III-studier, EVOLUTION RMS 1 og 2. Evobrutinib er i øjeblikket i klinisk udvikling og er ikke godkendt af noget land.