Merck tepotinib: verdens første MET-hæmmer, det har en stærk effekt i behandling af patienter med MET exon 14 hoppemutationer

For nylig blev de positive resultater af en nøgle-enkelt fase II VISION-undersøgelse (NCT02864992), der vurderede Merck KGaA' s målrettede anticancerlægemiddel tepotinib til behandling af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), offentliggjort i New England Journal af medicin (NEJM). Tepotinib er en meget selektiv MET-hæmmer til behandling af patienter med metastatisk NSCLC, hvis tumorer har mutationer, der forårsager springet over exon 14 i MET-genet (METex14).

Med hensyn til tilsyn blev tepotinib godkendt i Japan i marts i år og blev verdens første' s første orale MET-hæmmer. Dens indikationer er: behandling af ikke-resekterbare, avancerede eller tilbagevendende NSCLC-patienter med springændringer af METex14. I øjeblikket gennemgår tepotinib prioriteret gennemgang af det amerikanske FDA og har tidligere fået tildelt Breakthrough Drug Designation (BTD).

Den kemiske struktur af tepotinib (billedkilde: chemicalbook.com)

Hos NSCLC-patienter forekommer splejsningsmutationer i ca. 3-4%, hvilket resulterer i transskriptionstab i exon 14 af det onkogene driver-genet MET. VISION-studiet evaluerede effektiviteten og sikkerheden af ​​tepotinib i denne patientpopulation. I undersøgelsen modtog patienter med avanceret eller metastatisk NSCLC, der blev bekræftet at have skiftet ændringer i METex14, tepotinib-monoterapi (500 mg en gang dagligt). Det primære endepunkt er den objektive responsrate (ORR) hos patienter, der har gennemgået en uafhængig gennemgang og er blevet fulgt op i mindst 9 måneder. Remissionsraten blev analyseret baseret på, om væskebiopsi (LBx) eller vævsbiopsi (TBx) påviste ændringer i METex14-spring.

Pr. 1. januar 2020 har i alt 152 patienter modtaget tepotinib-behandling, og 99 patienter er blevet fulgt op i mindst 9 måneder. I den kombinerede biopsigruppe (LBx eller TBx) var ORR bestemt ved den uafhængige vurderingsvurdering 46% (95% CI: 36-57), og den gennemsnitlige responsvarighed (DOR) var 11,1 måneder (95% CI: 7,2 -NE). Blandt 66 patienter i LBx-biopsigruppen var ORR 48% (95% CI: 36-61), og hos de 60 patienter i TBx-biopsigruppen var ORR 50% (95% CI: 37-63), og der var 27 patienter Positive resultater blev opnået baseret på 2 biopsimetoder.

Forskeren undersøgte og bestemte, at ORR var 56% (95% CI: 45-66), og remissionsgraden var ens uanset den tidligere behandling for avanceret eller metastatisk lungekræft. I denne undersøgelse mente forskeren, at forekomsten af ​​grad 3-bivirkninger relateret til tepotinib-behandling var 28%, inklusive perifert ødem (7%). Bivirkninger resulterede i permanent seponering af tepotinib hos 11% af patienterne.

Globalt er lungekræft den mest almindelige kræftform og den største årsag til kræftdødsfald med 2 millioner diagnoser og 1,7 millioner dødsfald hvert år. Ændringer i MET-signalvejen (inklusive springende mutationer i MET exon 14 og MET-amplifikation) er blevet fundet i mange typer kræft, herunder NSCLC, som er relateret til tumor aggressiv adfærd og dårlig klinisk prognose. Det anslås, at ændringer i MET-signalvejen forekommer hos 3-5% af NSCLC-patienter.

Tepotinib er en oral MET-kinasehæmmer, der findes i Merck. Det kan stærkt og stærkt selektivt hæmme MET (gen) ændringer inklusive MET exon 14 jumping mutation, MET amplifikation eller MET protein overekspression. Det onkogene signal fra MET har potentialet til at forbedre prognosen for patienter med aggressive tumorer, der bærer disse specifikke MET-ændringer. Ud over NSCLC evaluerer Merck også aktivt tepotinib i kombination med nye terapier til andre tumorindikationer.

I maj i år, Novartis' MET-hæmmer Tabrecta (capmatinib) modtog fremskyndet godkendelse fra det amerikanske FDA til behandling af metastaserede NSCLC-patienter med METex14-hoppemutationer, inklusive førstelinjebehandling (naive) patienter og tidligere behandlede (behandlede) patienter, uanset hvilken type tidligere behandling.

Det er værd at nævne, at Tabrecta er den første behandling, der er godkendt af det amerikanske FDA for METex14-mutationsmetastatisk NSCLC. I kliniske forsøg var den samlede responsrate (ORR) for Tabrecta hos behandlingsnaive og behandlede patienter med METex14-mutationer henholdsvis 68% og 41%.

I Kina, i slutningen af ​​juli i år, blev Hutchison Medicines MET-hæmmer savolitinib inkluderet i den prioriterede gennemgang af National Food and Drug Administration. Lægemidlet bruges til at behandle NSCLC-patienter med METex14 springændringer. Dette er den første nye lægemiddelansøgning til Volitinib på verdensplan og den første nye lægemiddelansøgning til selektive MET-hæmmere i Kina.

Data fra det kliniske fase II-studie (NCT02897479), der blev annonceret på ASCO-årsmødet i 2020, viste, at den objektive responsrate (ORR) var 49,2% hos patienter med evaluerbar effekt af volitinib til behandling af METex14 skip-mutation NSCLC, og den objektive responsrate (ORR) var 49,2% kontrolrate (DCR)) var 93,4%, og varigheden af ​​remission (DOR) var 9,6 måneder.