PARP-hæmmer Rubraca behandler BRCA mutant kræft i æggestokkene fase 3 klinisk og væsentligt forlænger progressionsfri overlevelse!

Clovis Oncology nylig annonceret top-line resultater af en randomiseret fase 3 ARIEL4 undersøgelse af målrettede kræftmidlet Rubraca (rucaparib) til behandling af kræft i æggestokkene. Undersøgelsen blev udført hos patienter med tilbagevendende kræft i æggestokkene, som tidligere havde fået 2 eller flere kemoterapiregimer og udførte BRCA-mutationer. Dataene viste, at undersøgelsen nåede det primære endepunkt: Sammenlignet med placebo forlængede Rubraca signifikant evalueringen af investigator progressionsfri overlevelse (InvPFS). At færdiggøre ARIEL4-undersøgelsen er en forpligtelse for USA og EU efter markedsføringen.

ARIEL4 (NCT02855944) er en multi-center, randomiseret fase 3 undersøgelse, der tidligere har modtaget 2 eller flere kemoterapi regimer, platin-følsomme eller delvist platin-følsomme eller platin-resistente, og bærer BRCA mutationer (herunder germline mutationer og/ Eller somatiske mutation) hos patienter med tilbagevendende kræft i æggestokkene. Studiets primære endepunkt er InvPFS, som er en gradvis tilbagegangsanalyse fra responspopulationen (hvis meningsfuld) til itt-populationen . Populationen for helbredende virkning omfatter en gruppe patienter med skadelige BRCA-mutationer, og patienter med BRCA-tilbageførselsmutationer er udelukket. BRCA mutation detektion bestemmes af en blodprøve kit udviklet af Guardant Health. Forekomsten af omvendte mutationer, der genopretter BRCA-proteinfunktionen, er relateret til resistensen af BRCA-mutantkræfter over for platinbaserede kemoterapeutiske og PARP-hæmmere, og forekomsten er højere hos platinresistente patienter end hos platinfølsomme patienter (ARIEL2-studiet 13% og 2% hhv.

Undersøgelsen inkluderede 349 patienter i Nord- og Sydamerika, Europa og Israel. Gruppen for helbredende virkning (n=325) omfattede patienter med skadelige BRCA-mutationer og ekskluderede patienter med BRCA-tilbageførselsmutationer.

Resultaterne viste: (1) I effektpopulationen (n=325) nåede studiet med succes det primære endepunkt. Sammenlignet med kemoterapigruppen (n=105) havde Rubraca-gruppen (n=220) statistisk signifikans i det primære endepunkt InvPFS Signifikant forbedring (median InvPFS: 7,4 måneder vs 5,4 måneder; HR=0,639; p=0,0010). (2) I ITT-populationen (n=349) nåede undersøgelsen også det primære endepunkt. Sammenlignet med kemoterapigruppen (n=116) havde Rubraca-gruppen (n=233) en statistisk signifikant forbedring i InvPFS ( Median InvPFS: 7,4 måneder vs. 5,7 måneder; HR=0,665; p=0,0017). (3) Patienter med BRCA-tilbageførselsmutationer tegnede sig for 7 % af de patienter, der blev inkluderet i dette studie. Som forventet viste InvPFS's resultater hos disse patienter, at fordelene ved behandling med Rubraca var begrænset.

Den foreløbige analyse af den samlede overlevelse (OS) er et sekundært endepunkt i undersøgelsen. På tidspunktet for analysen var 51 % af hændelserne forekommet i ITT-populationen. Dataene viste, at kemoterapigruppen havde en dominerende tendens, men på grund af udviklingen i kemoterapi, krydsforbrug i henhold til forskningsprotokollen Den høje grad af Rubraca behandling (64%) er forvirrende. Det er vigtigt at analysere ITT-patientpopulationen viste, at patienter, der fik Rubraca på et hvilket som helst tidspunkt under forsøget, viste en fordel i OS sammenlignet med patienter, der ikke blev behandlet med Rubraca.

Sikkerheden af Rubraca observeret i denne undersøgelse er meget i overensstemmelse med etiketterne i USA og DEN Europæiske Union. Patrick J. Mahaffy, president og CEO for Clovis Oncology, sagde: "Vi er tilfredse med resultaterne af ARIEL4-forsøget, som bekræfter den kliniske fordel ved Rubraca over kemoterapi (herunder platin-baseret kemoterapi) i behandlingen af BRCA mutation-positive avanceret kræft i æggestokkene. Herunder platinresistente patienter. Vi ser frem til at dele de omfattende resultater på den kommende medicinske konference."

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Rubraca er rucaparib, som er en mundtlig, lille molekyle poly-ADP ribose polymerase (PARP) hæmmer, der kan målrette PARP1, PARP2, og PARP3. Rucaparib kan drage fordel af fejl i DNA reparation vej til fortrinsvis dræbe kræftceller. Denne virkningsform giver stoffet mulighed for at behandle en bred vifte af tumorer med DNA reparation defekter. PARP er forbundet med en bred vifte af tumortyper, især brystkræft og kræft i æggestokkene.

På nuværende tidspunkt har Rubraca godkendt 3 indikationer: (1) som en enkelt-medicinsk behandling til vedligeholdelsesbehandling af voksne patienter med tilbagevendende ovariepitel, æggelederne eller primær bughindekræft med delvis eller fuldstændig remission af platinholdig kemoterapi; (2) Som en enkelt-medicinsk behandling for voksne patienter med ovariepitel, æggelederne eller primær bughindekræft, der tidligere har fået 2 eller flere kemoterapier og bære skadelige BRCA mutationer (germline og / eller somatiske) relateret behandling. (3) Som en monoterapi, det bruges til behandling af resistens over for metastatisk kastration, der har modtaget androgen receptor (AR)-rettet behandling og taxan kemoterapi, og bærer skadelige BRCA mutationer (kimlinske og/ eller somatiske celler) Voksne patienter med prostatakræft (mCRPC).