Pfizer PF-06939926 seneste data: proteinstabil ekspression, muskelfunktion varig forbedring

Pfizer offentliggjorde for nylig de nyeste kliniske data fra fase Ib klinisk forsøg med Duchenne muskeldystrofi (DMD) genterapi på det virtuelle møde i American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT) årsmøde. Foreløbige data fra 9 ambulerende DMD-drenge indikerer, at PF-06939926 intravenøs infusionsterapi har god sikkerhed, tilskynder til effektivitet og håndterbare sikkerhedsbegivenheder.

Med hensyn til multiple effektivitetsrelaterede slutpunkter målt på 12-måneders tidspunktet efter infusion, viste PF-06939926-behandling varige og statistisk signifikante forbedringer, herunder vedvarende ekspressionsniveauer af mini-dystrophin, NSAA-score (Polaris Mobile Function Evaluation Scale) har forbedret, hvilket er en velprøvet metode til måling af muskelfunktion.

DMD er en ødelæggende og livstruende X-bundet sygdom forårsaget af mutationer i genet, der koder for dystrophin, hvilket er nødvendigt for at opretholde muskelmembranstabilitet og -funktion. DMD-patienter' muskeldegeneration forværres gradvist med alderen, og de har brug for hjælp til kørestol i deres teenagere. Desværre dør disse patienter normalt af sygdom i tyverne. Det anslås, at der er omkring 10, 000 til 12, 000 DMD-patienter i USA.

Dr. Seng Cheng, Chief Scientific Officer for Pfizer Rare Disease Research Unit, sagde:" Baseret på de opmuntrende foreløbige effektivitetsdata og kontrollerbare sikkerhedsbegivenheder, der er observeret i fase Ib-undersøgelsen, mener vi, at vi kan bringe et potentiale for DMD-drenge gennembrud terapi. DMD er en ødelæggende sygdom med betydelige uopfyldte medicinske behov. Vi fremmer fase III-projektet så hurtigt som muligt. Efter godkendelse fra lovgivningen planlægger vi at starte behandling af DMD-patienter i fase III-forsøget i anden halvdel af 2020. Vores projekt har potentialet til at blive den første fase III forsøg med DMD genterapi ved hjælp af en kommerciel fremstillingsproces. Hvis projektet er vellykket, forventes denne produktionskapacitet at hjælpe os med hurtigt at bringe dette lægemiddel til patienter efter lovmæssig godkendelse."

Duchenne muskeldystrofi (DMD) er en alvorlig genetisk sygdom, der er kendetegnet ved progressiv muskeldegeneration og svaghed. Symptomer vises normalt tidligt hos børn, der er 3-5 år gamle. Denne sygdom påvirker hovedsageligt drenge. Muskelsvaghed kan begynde så tidligt som 3 år gammel, først påvirke musklerne i hofter, bækken, lår og skuldre og derefter påvirke knoglemusklerne i arme, ben og torso. Hos teenagere mister patienter ofte deres evne til at gå, og hjertet og åndedrætsmusklerne påvirkes, hvilket til sidst fører til for tidlig død. DMD er den mest almindelige muskeldystrofi i verden, hvor DMD forekommer i 1 i 3500-5000 levende fødsler.

Den første DMD-dreng, der modtog pf-06939926-behandling

Billedkilde: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 er en undersøgende rekombinant adeno-associeret virustype 9 (AAV 9) kapsid, der bærer en trunkeret eller forkortet version af det humane dystrophin-gen (mini-dystrophin) kontrolleret af en human muskelspecifik promotor. Da AAV 9 kapsid har potentialet til at målrette muskelvæv, blev den valgt som bærer.

I 2018 lancerede Pfizer en fase Ib multicenter, åben-label, ikke-tilfældig, eskalerende dosisundersøgelse af enkelt intravenøs infusion af PF-06939926. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​PF-06939926. Andre mål inkluderer ekspression og distribution af muskeldystrofiproteiner og vurdering af muskelstyrke, kvalitet og funktion.

Dataene, der blev leveret på dette virtuelle ASGCT-møde, omfattede resultaterne af en undersøgelse af 9 ambulerende drenge med DMD i alderen 6-12 år (gennemsnitsalder: 8 år). Af disse 9 patienter modtog 3 1 E 14 vektorgenom / kg legemsvægt (vg / kg) (anses for at være en lav dosis) som en enkelt intravenøs infusion af PF-06939926, og den anden 6 modtog 3 E 14 vg / kg (anses for at være høj dosis) Engangs intravenøs infusion.

Indledende sikkerhedsresultater:

Det primære slutpunkt for fase Ib-studiet var at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​DMD-ambulerende drenge inden for 12 måneder efter PF-06939926-behandling. Baseret på de hidtidige data inkluderer de mest almindelige bivirkninger, der mistænkes for at være relateret til PF-06939926 (AE, der forekommer i> 40% af patienterne) opkast, kvalme, nedsat appetit og feber. Der er ingen tegn på klinisk relevante anti-dystrofi proteiner eller unormal leverfunktion som defineret i det daglige glukokortikoidregime.

Af 9 patienter blev 3 alvorlige bivirkninger (SAE) rapporteret i de første 14 dage efter dosering, hvilket var 1 SAE mere end Pfizer&# {{4 }}; s forrige opdatering. Det er vigtigt, at hver SAE blev fuldstændig løst, og alle patienter presterede godt under det sidste kliniske besøg. Det første tilfælde af alvorlig akut åndedrætssvigt omfattede vedvarende opkast, der førte til dehydrering, hvilket krævede intravenøs antiemetika og væsketilskud. Det andet tilfælde af SAE involverer akut nyreskade med atypisk hæmolytisk uremisk syndrom (aHUS) -lignende komplementaktivering, hvilket kræver hæmodialyse og eculizumab-behandling. Det seneste tilfælde af SAE involverer trombocytopeni og aHUS-lignende komplementaktivering, hvilket kræver blodpladetransfusion og eculizumab-terapi. Baseret på sikkerhedsobservationer under forskningsprocessen revideret Pfizer den kliniske forskningsprotokol og inkluderede flere overvågnings- og styringssystemer, som hjalp med til hurtig indgriben og remission i den tredje SAE.

Resultater af sekundære og sonderende endepunkter

Sekundære slutpunkter fra kliniske studier inkluderer væskekromatografimassespektrometri (LCMS) til måling af dystrophinproteinkoncentration og immunofluorescens til måling af distribution i muskelfibre.

(1) Koncentration af dystrophinprotein

I sunde eller" normale" muskler, eller muskler uden kendte sygdomme, varierer koncentrationen af ​​dystrophin meget mellem prøver og individer, og der er i øjeblikket ingen branchestandard til at definere" normalt" niveauer. Historisk set er koncentrationen af ​​dystrophinprotein målt med Western Blot. På grund af begrænsningerne ved denne metode anvendte Pfizer imidlertid sin interne ekspertise inden for proteinkvantificering af immunaffinitetsmassespektrometri til at udvikle en proprietær detektionsmetode til måling af muskeldystrofiproteinkoncentration med et bredt dynamisk interval og lav variation. Denne nye LCMS-analysemetode er en anti-peptid-antistofberiget immunoaffinitet væskekromatografi-tandem massespektrometri (IA-LCMS / MS) analysemetode, der er verificeret af Pfizer i prækliniske arter og humane væv, og diskuter med US Food and Drug Administration (FDA).

Ved anvendelse af LCMS-analyse blev normale dystrophinproteinkoncentrationer etableret for at sammenligne patienter' sekundære endepunktresultater. Disse" normale" referenceniveauer er baseret på skeletmuskelbiopsier fra 60 børn' s prøver. I fase Ib-forsøget viste de nye resultater af åben muskelbiopsi af biceps hos 3 patienter i lavdosis-kohorten, at den gennemsnitlige procentdel af normalt muskeldystrofiprotein 2 måneder var {{{{ 13}}}}. 0%. I højdosis-kohorten var den gennemsnitlige procentdel af normalt muskeldystrofiprotein 12 måneder hos 3 patienter med 12-måneders data 51. 6%. Der var signifikante forskelle mellem de to grupper før og efter behandling (p< 0.="" 005="" [n="9]" ved="" 2="" måneder,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" ved="" 12="" måneder).="" stigningen="" i="" dystrophin-niveauer,="" der="" blev="" observeret="" ved="" 2="" måneder,="" var="" vedvarende="" ved="" 12="" måneder,="" og="" 5="" af="" 6="" drenge="" viste="" mikromuskulær="" dystrofiproteinkoncentration="" mellem="" 2="" måned="" og="" 12="" måned="" tidspunkter="">

(2) Distribution af muskeldystrofiproteiner

Nye resultater fra en åben muskelbiopsi af to dosisniveauer af biceps ved hjælp af en opdateret digital platform, og analyse ved hjælp af en ny kvantitativ billeddannelsesalgoritme, der viser immunofluorescens af dystrophinprotein til at udtrykke muskelfibre af dystrophin Proportional måling. Blandt 3 patienter i lavdosis-gruppen var den gennemsnitlige procentdel af positive fibre {{{{{{{}}}}}}. 5% ved {{4 }} måneder og 21. {{6}}% på 1 {{6}} måneder. Blandt 6 patienter i gruppen med høj dosis var den gennemsnitlige procentdel af positive fibre ved {{4}} måneder 48. 4%. I gruppen med høj dosis havde 3 patienter med 1 {{6} - månedsdata en gennemsnitlig procentdel af positive fibre ved 1 {{{6}} måneder på {{3 }} 0. 6%.

(3) Funktionel evaluering

I denne undersøgelse betragtes funktionel vurdering som eksplorativ, fordi antallet af patienter, der er planlagt i den åbne studie er lille, og der er risiko for bias. Imidlertid blev de foreløbige resultater fra Polaris Movement Function Evaluation Scale (NSAA) opnået for 6 patienter, der blev fulgt i mindst 1 år, hvoraf 3 patienter fik lav dosis PF- 06939926 og 3 patienter modtog høj dosis PF-06939926. Selvom NSAA-score for basishistorie er variabel, er score for DMD-patienter over 6 år normalt stabil eller faldende, og udviklingshastigheden er relateret til basisalder og funktion. Den britiske Natural History Database (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​rapporterer denne model. Sammenlignet med de uafhængige score for ekstern kontrolgruppe havde patienter i Pfizer fase Ib-undersøgelsen en markant funktionel forbedring af NSAA-score fra basislinieniveauet efter et år; den uafhængige eksterne kontrolgruppe kom fra nylige tidligere kliniske forsøg, der involverede DMD-drenge blev specielt matchet efter alder, vægt og funktion (specifikke data: den median NSAA samlede score i den eksterne placebogruppe faldt med 4 point [N= 61], mens den samlede score for trin Ib-patienter blev forbedret med 3. 5 point [N= 6], p=0. 003).

En anden sonderende analyse ved hjælp af MR viste, at lårfedtindholdet hos drenge, der modtog højdosisbehandling 12 måneder efter behandlingen, faldt. Drenge med DMD viser normalt gradvis tab af kontraktilitet eller mager muskel og erstattes med fedt og fibrøst væv. I denne undersøgelse havde drenge i højdosisbehandlingsgruppen reduceret fedtniveauer sammenlignet med den eksterne placebogruppe, hvilket antydede, at genterapi kan forbedre muskelfibers sundhed og kvalitet hos disse drenge. Der var intet fald i fedtindholdet i lavdosisgruppen.

Dr. Seng Cheng, Chief Scientific Officer for Pfizers Rare Disease Research Unit, sagde: ”Sammen tror vi disse data understøtter synspunktet om, at behandling med 3 E 14 vg / kg ved PF-06939926 kan resultere i ekspression af potentielt terapeutiske niveauer af bittesmå muskeldystrofiproteiner, hvilket kan medføre en målbar forbedring i muskelfunktion og sundhed hos DMD-patienter. Vi vil også gerne takke alle patienter, deres familier, forskere, efterforskere, andre klinikere og advokatorganisationer for deres hjælp til at fremme Duchenne muskeldystrofientusiasme, ekspertise og input i klinisk forskning og sygepleje i samfundet.