Takeda maribavir fase 3 klinisk succes: vil omdefinere behandlingen af ​​CMV-infektion / sygdom hos transplantationsmodtagere!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) annoncerede for nylig resultaterne af undergruppeanalysen af ​​fase 3-forsøget med TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) på det 47. årsmøde i European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation (EBMT). Resultaterne, der blev meddelt i februar i år, viste, at maribavir har overlegen effektivitet sammenlignet med konventionel antiviral terapi (IAT) og nåede de primære og centrale sekundære endepunkter i undersøgelsen. Derudover har maribavir lavere behandlingsrelateret toksicitet sammenlignet med konventionelle antivirale behandlinger. De nye data, der blev frigivet på dette møde, understøtter effektivitetsresultaterne i hele den tilfældige population.

CMV er en DNA-virus af β herpesvirus-underfamilien med en høj grad af artsspecificitet. Mennesker er den eneste vært for humant cytomegalovirus (HCMV). CMV er en almindelig virus, der kan inficere mennesker i alle aldre. I en alder af 40 år er mere end halvdelen af ​​voksne blevet smittet med CMV, og de fleste har ingen symptomer eller tegn. Imidlertid er CMV-infektion hos mennesker med svækket immunitet (inklusive modtagere af organ- eller stamcelletransplantationer) en alvorlig klinisk komplikation, der kan føre til vævsinvasiv sygdom og i sidste ende dødelig. Eksisterende antivirale terapier kan anvendes til behandling af CMV, men disse terapier kan være begrænsede i deres anvendelse på grund af bivirkninger og / eller lægemiddelresistens.

Maribavir er en oralt biotilgængelig anti-cytomegalovirus (CMV) forbindelse. Det er i øjeblikket den eneste i klinisk fase 3-udvikling, der anvendes til fast organtransplantation (SOT) eller hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) til behandling af antivirale lægemidler efter transplantation til patienter med CMV-infektion / sygdom. I Kina fik maribavir den underforståede licens til kliniske forsøg i april 2020, og dens udviklingsindikationer er: til behandling af cytomegalovirus (CMV) infektion eller sygdom.

Maribavir er det eneste antivirale lægemiddel CMV, der målretter og hæmmer UL97-proteinkinase og dets naturlige substrat. Nuværende CMV-styring er relateret til vanskelige kompromiser, herunder håndtering af toksicitet og viræmi-clearance. Hvis godkendt, vil maribavir have potentialet til at omdefinere behandlingen af ​​ildfast CMV efter transplantation, uanset resistens.

TAK-620-303-undersøgelsen udføres hos transplantationsmodtagere af ildfast, med eller uden lægemiddelresistens (R / R) cytomegalovirus (CMV) infektion / sygdom, og det antivirale lægemiddel TAK-620 (maribavir) vil blive undersøgt. ) Blev sammenlignet med konventionelle antivirale lægemidler (forsker-specificeret behandling [IAT], en kombination af et eller flere af følgende lægemidler: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir). Undersøgelsens primære endepunkt er CMV-viremiclearancefrekvensen bekræftet ved 8. behandlingsuge (afslutning af behandlingsperioden), og det vigtigste sekundære endepunkt er CMV-clearance og symptomkontrol opretholdt til 16. uge.

Dataene, der blev frigivet på mødet, viste, at blandt transplantationsmodtagere, der blev bekræftet at være genotype-resistent CMV-infektion ved baselineundersøgelsen, var andelen af ​​patienter, der opnåede bekræftet CMV-viræmiclearance i 8. uge af undersøgelsen (i slutningen af ​​behandlingen periode), maribavir-behandlingsgruppen (62,8%, 76/121) var mere end 3 gange IAT-behandlingsgruppen (20,3%, 14/69) (justeret forskel [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Resultaterne af undersøgelsen fra hele forsøgspopulationen viste, at maribavir var bedre end konventionel antiviral terapi med hensyn til CMV-viræmaclearance ved den 8. uge af undersøgelsen. Specifikt: i den ottende uge af undersøgelsen, blandt transplantationsmodtagere, der fik antiviral behandling med eller uden lægemiddelresistens (R / R), CMV-sygdom / infektion, andelen af ​​patienter, der opnåede bekræftet clearance af CMV-viræmi (55,7%, n=131/235) var mere end det dobbelte af den konventionelle behandlingsgruppe (23,9%, n=28/117) (justeret forskel [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

I denne undersøgelse viste transplantationsmodtagere behandlet med maribavir en lavere forekomst af behandlingsrelaterede toksiciteter, som er almindelige i konventionel antiviral terapi. Specifikt havde transplantatmodtagere behandlet med maribavir en lavere forekomst af behandlingsrelateret neutropeni sammenlignet med transplantationsmodtagere behandlet med valganciclovir / ganciclovir (1,7% [4/234] versus 25% [14/56]) sammenlignet med foscarnet-behandlede transplantationsmodtagere. er forekomsten af ​​behandlingsrelateret akut nyreskade lavere (1,7% [4/234] mod 19,1 [9/47]). Forekomsten af ​​bivirkninger (TEAE) under ethvert behandlingsniveau i maribavir-gruppen og den konventionelle behandlingsgruppe var henholdsvis 97,4% (228/234) og 91,4% (106/116). De mest almindelige TEAE'er i maribavir-gruppen var dysgeusi (35,9%, 84/234), kvalme (8,5%, 20/234) og opkastning (7,7%). Forekomsten af ​​TEAE'er i maribavir-gruppen og den konventionelle behandlingsgruppe, der førte til seponering af undersøgelsesmedicinet, var henholdsvis 13,2% (31/234) og 31,9% (37/116). Der var 2 dødsfald på grund af behandlingsrelaterede alvorlige TEAE'er (1 i hver behandlingsgruppe).

Dr. Rafael Duarte fra Puerro Universitetshospital i Madrid sagde: ”Transplantatmodtagere med cytomegalovirusinfektion, der er resistente over for traditionelle antivirale behandlinger, er de sværeste at behandle. De nuværende behandlingsmuligheder er meget begrænsede. En omhyggelig balance mellem clearance og bivirkningsstyring. Vi mener, at disse data er vigtige, fordi de bygger på tidligere annoncerede resultater, der understøtter potentialet for maribavir. Hvis godkendt, vil maribavir ændre styringen af ​​cytomegalovirus hos disse patienter."

Cytomegalovirus (CMV) er en beta-herpesvirus, der normalt inficerer mennesker; 40% -100% af den voksne befolkning har serologiske beviser for tidligere infektion. Imidlertid kan personer med kompromitteret immunsystem udvikle alvorlige sygdomme, herunder patienter, der modtager immunsuppressive midler forbundet med forskellige transplantationer (herunder HCT eller SOT). CMV er normalt latent og asymptomatisk i kroppen, men genaktiveres under immunsuppression. Blandt de anslåede 200.000 voksne transplantationer hvert år er CMV en af ​​de mest almindelige virusinfektioner hos transplantationsmodtagere. Den estimerede forekomst hos SOT-transplantationsmodtagere er 16-56%, og forekomsten hos HCT-transplantationsmodtagere er 30-70%. Genaktivering af CMV kan føre til alvorlige konsekvenser, herunder tab af transplanterede organer, og i ekstreme tilfælde kan det være fatalt. Eksisterende terapier til behandling af CMV-infektion efter transplantation kan vise toksicitet, kræve dosisjusteringer, kræve indlæggelse eller muligvis ikke tilstrækkeligt hæmme viral replikation.

Maribavir tilhører en klasse med lægemidler kaldet benzimidazolnukleosider, som kan målrette mod at hæmme UL97-proteinkinase af CMV og derved potentielt påvirke flere vigtige processer for CMV-replikation, herunder viral DNA-replikation, viral genekspression, indkapsling og moden belægning Skallen flygter fra kernen i den inficerede celle.

Maribavir er en oral biotilgængelig antiviral terapi, der i øjeblikket er i klinisk fase III-udvikling, der evalueres for hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller faste organer, der ledsages af CMV-infektion og er resistente eller modstandsdygtige over for nuværende standard CMV-terapeutiske lægemidler. Det terapeutiske potentiale ved transplantation ( SOT) modtagere. I øjeblikket er maribavir ikke godkendt af noget land. I USA og Den Europæiske Union er maribavir blevet tildelt orphan drug design (ODD) til behandling af klinisk alvorlig CMV-viræmi i højrisikopatientgrupper og til behandling af CMV-sygdom hos immunkompromitterede patienter. I USA er maribavir også blevet tildelt Breakthrough Drug Designation (BTD) til behandling af CMV-infektion hos transplantationsmodtagere.