Terlipressin blev godkendt af det amerikanske FDA-ekspertudvalg!

Mallinckrodt er et globalt specialiseret farmaceutisk selskab med hovedkontor i Storbritannien. For nylig annoncerede virksomheden, at den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) Cardiovascular and Renal Drug Advisory Committee (CRDAC) stemte (8 stemmer for, 7 stemmer imod) for at anbefale godkendelse af terlipressin (terlipressin) til behandling1 Voksne patienter med type hepatorenal syndrom (HRS-1).

Selvom det rådgivende udvalgs henstillinger ikke er bindende, vil FDA overveje de henstillinger, der er leveret af udvalget, som en del af revisionen af ​​den nye narkotikamisbrug (NDA). FDA har udpeget terlipressin' s Recept Drug User Fee Act (PDUFA) målhandlingsdato som 12. september 2020.

Hvis godkendt, vil terlipressin blive det første lægemiddel i USA til behandling af voksne patienter med HRS-1. Tidligere tildelte FDA terlipressin Fast Track Status (FTD) og Orphan Drug Status (ODD).

Terlipressin kemisk struktur (billedkilde: medchemexpress.cn)

Hepatorenal syndrom (HRS) er en alvorlig komplikation, der forekommer hos patienter med alvorlig leversygdom, såsom cirrose med ascites, akut leversvigt og alkoholisk hepatitis, med nedsat nyrefunktion som den største manifestation. Type 1 hepatorenal syndrom (HRS-1) er et akut, livstruende syndrom, der forårsager hurtigt progressiv akut nyresvigt hos patienter med levercirrhose. Uden behandling er medianens overlevelsestid for sygdommen ca. 2 uger. , Dødeligheden overstiger 80% inden for 3 måneder. I USA påvirker HRS-1 30.000 til 40.000 patienter hvert år, og der er i øjeblikket ingen godkendt lægemiddelterapi for HRS-1.

Terlipressin er en potent vasopressinanalog, der selektivt virker på V1-receptorer på arterioles glatte muskelceller. I USA og Canada undersøges lægemidlet til behandling af HRS-1. Terlipressin er godkendt til brug uden for De Forenede Stater og Canada.

Steven Romano, MD, Executive Vice President og Chief Scientific Officer for Mallinckrodt, sagde:" Vi er meget tilfredse med, at det rådgivende udvalg stemte for godkendelse af terlipressin og støttede terlipressins potentiale til at bringe klinisk værdi til HRS-1-patienter hos De Forenede Stater. Vi har indset, at den kliniske udfordring ved behandling af denne komplekse sygdom i en så kritisk syg patientpopulation. Vi er forpligtet til at arbejde tæt sammen med FDA for at fortsætte revisionen."

Francois Durand, MD, repræsentant for International Club of Ascites (ICA), sagde: “terlipressin kombineret med albumin er den anbefalede standard for pleje af HRS-1 i mange andre lande, hvor terlipressin er godkendt. HRS-1 er den sidste. Det rådgivende udvalgs godkendelsesafstemning er en af ​​de mest alvorlige komplikationer af leversygdom i sluttrin, en enorm opmuntring til patienter i De Forenede Stater, der har et presserende behov for behandling."

Den nye lægemiddelansøgning (NDA) af dette lægemiddel er delvis baseret på resultaterne af fase III CONFIRM-forsøget (NCT02770716). Dette er den største prospektive undersøgelse nogensinde for HR-1 patienter (n=300), og det er også resultatet af 17 års kontinuerlig udvikling af terlipressin til markedsføring i USA og Canada. De foreløbige resultater af undersøgelsen blev annonceret på American American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) årsmøde i 2019. Sammenlignet med placebo + albuminbehandlingsgruppen blev forringelsen af ​​nyrefunktion i terlipressinbehandlingsgruppen signifikant reverseret, remission varede og tidlig nyreerstatningsterapi (RRT)) Reduceret efterspørgsel.

CONFIRM-forsøget anvendte strenge kriterier for at definere HRS-1. Resultaterne viste, at sammenlignet med placebo + albuminbehandlingsgruppen, opnåede en statistisk signifikant højere andel af patienterne i terlipressin + albuminbehandlingsgruppen bekræftet HRS-reversering (VHRSR) Det primære slutpunkt (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). VHRSR er defineret som: 2 på hinanden følgende serumkreatinin [SCr] -værdier ≤ 1,5 mg / dL, mindst 2 timer før den 14. dag eller før udskrivning, efter den anden SCr ≤ 1,5 mg / dL, har individet ikke overlevet mindst 10 dage i tilfælde af renal erstatningsterapi [RRT].

Derudover viste terlipressin fordele i de fire præ-specificerede sekundære endepunkter af undersøgelsen, herunder: (1) HRS-reversering, defineret som SCr ≤ 1,5 mg / dL før den 14. dag eller før udskrivning (patientforhold: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" vedvarende="" opretholdt="" hrs-reversering="" er="" defineret="" som="" opretholdelse="" af="" hrs-reversering="" inden="" for="" 30="" dage="" uden="" rrt="" dialyse="" (patientforhold:="" 31,7%="" mod="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" hrs-reversering="" i="" det="" systemiske="" inflammatoriske="" responssyndrom="" (sirs)="" undergruppe="" (andel="" af="" patienter:="" 33,3%="" mod="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" før="" den="" 30.="" dag,="" bekræft="" hrs-reversering="" uden="" gentagelse="" af="" hrs="" (andel="" af="" patienter:="" 24,1%="" mod="" 15,8%,="" p="">

Med hensyn til sikkerhed var bivirkningerne (AE) for de to grupper ens. 65% (n=130) af patienterne i terlipressinbehandlingsgruppen havde alvorlige bivirkninger og 60,6% (n=60) i placebogruppen. De mest almindelige alvorlige bivirkninger inkluderede respirationssvigt (10% mod 3%) og mavesmerter (5% mod 1%).