Den kraftfulde KIT-hæmmer Ayvakit ansøgte om en ny indikation i USA, og CStone Pharmaceuticals udviklede det i Kina!

Blueprint Medicines, en partner af CStone, er et præcisionsmedicinsk firma, der specialiserer sig i genetisk defineret kræft, sjældne sygdomme og kræftimmunterapi. For nylig meddelte virksomheden, at det har indsendt en supplerende ny lægemiddelansøgning (sNDA) for det målrettede anticancerlægemiddel Ayvakit (avapritinib) til US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af avanceret systemisk mastocytose (SM) hos voksne patienter. Ayvakit er en potent og selektiv hæmmer af D816V-mutationssættet (hoveddriveren til SM) og udvikles i øjeblikket til behandling af avanceret og ikke-avanceret SM.

Blueprint har anmodet om en prioriteret gennemgang af sNDA, og hvis den godkendes, forventes dens gennemgangscyklus at blive afkortet til 6 måneder. FDA har en gennemgangsperiode på 60 dage for at afgøre, om sNDA er komplet og acceptabel til arkivering. Tidligere har FDA givet Ayvakit en banebrydende lægemiddelbetegnelse (BTD) til behandling af avanceret SM, herunder: aggressiv SM (ASM), SM med relaterede hæmatologiske tumorer (SM-AHN) og mastcelle leukæmi (MCL).

Blueprint R& D Præsident Fouad Namouni, MD, sagde:" I dag er' s applikation et vigtigt skridt i retning af vores mål. Vores mål er at bringe Ayvakit til patienter med avanceret SM, som er en svækkende og livstruende sjælden sygdom. . Vores ansøgning er baseret på et hidtil uset klinisk datasæt inden for SM-sygdom, hvilket viser, at patienter, der er behandlet med Ayvakit, har opnået høj total responsrate (ORR) og komplet responsrate (CR) og forlænget overlevelse Lægemidlet tolereres godt. Vi ser frem til at arbejde tæt sammen med den amerikanske FDA i gennemgangsperioden for at lancere den første nøjagtige behandling af den underliggende årsag til SM."

SM er en sjælden og svækkende sygdom. Næsten alle patienter er forårsaget af KIT D816V-mutationen. Ukontrolleret spredning og aktivering af mastceller kan føre til livstruende komplikationer. Blandt de avancerede SM-undertyper er den gennemsnitlige samlede overlevelse (OS) af aggressiv SM (ASM) ca. 3,5 år, og den gennemsnitlige OS for SM med relaterede hæmatologiske tumorer (SM-AHN) er ca. 2 år. Mastcelle Median OS for leukæmi (MCL) er mindre end 6 måneder. Ayvakit er en præcisionsterapi for SM, og det er den eneste meget potente KIT D816V-hæmmer, der er klinisk bevist i SM.

I øjeblikket er der ingen godkendt behandling, der selektivt hæmmer KIT D816V-mutationen. Multikinasehæmmeren midostaurin er godkendt til behandling af avanceret SM. I henhold til IWG-standarden er ORR 28%. ORR defineres som fuldstændig remission, delvis remission eller klinisk forbedring.

I september i år offentliggjorde Blueprint de positive top-line resultater af fase I EXPLORER og fase II PATHFINDER kliniske forsøg, der vurderede Ayvakit hos patienter med avanceret SM. I overensstemmelse med de tidligere rapporterede resultater af EXPLORER-forsøget understreges det de transformative effekter vist af Ayvakit: patienternes mastcellebyrde er signifikant reduceret, hvilket viser en høj samlet responsrate (ORR: 75%) og komplet responsrate (CR), samlet overlevelse Perioden (OS) er signifikant længere end de historiske resultater. I denne undersøgelse blev Ayvakit generelt veltolereret, og sikkerheden på 200 mg en gang dagligt (QD) viste forbedring.

EXPLORER og PIONEER testdata:

I disse to forsøg blev 85 patienter evalueret for effektivitet i henhold til den modificerede IWG-MRT-ECNM-standard (IWG-standard), inklusive 44 patienter behandlet med en startdosis på 200 mg en gang dagligt (QD). Deadline for rapport om topresultater: EXPLORER-prøve er 27. maj 2020, PHTHFINDER-prøve er 23. juni 2020, og den afbrydelsesvurdering, der er gennemgået af centret, afsluttes i september 2020. Registreringsendepunktet er baseret på den centrale gennemgang af den samlede responsrate (ORR) og responsvarighed (DOR). ORR defineres som fuldstændig remission, delvis remission eller klinisk forbedring af fuldstændig eller delvis genopretning af perifert blodtal (CR / CRh). Alle rapporterede kliniske reaktioner er bekræftet.

I EXPLORER-studiet kunne 53 patienter vurderes for remission, median opfølgningstid var 27,3 måneder, ORR var 76% (95% CI: 62%, 86%) og 36% af patienterne opnået CR / CRh. Median DOR var 38,3 måneder (95% CI: 21,7 måneder, NE). Median OS kan ikke estimeres (95% CI: 46,9 måneder, NE).

En forud specificeret midlertidig analyse af PHTHFINDER-studiet viste, at 32 patienter kan vurderes for remission med en median opfølgningstid på 10,4 måneder, en ORR på 75% (95% CI: 57%, 89%) og 19 % af patienterne opnåede CR / CRh. Desuden viste dataene, at lettelsen fortsatte med at blive dybere over tid med en hastighed, der var i overensstemmelse med EXPLORER-forsøget. Median DOR kan ikke estimeres (95% CI: NE, NE), og OS blev ikke evalueret på grund af tidspunktet for indskrivning af patienter i PHTHFINDER-studiet. Toplinjeresultaterne af PHTHFINDER-forsøget er baseret på en forudplanlagt analyse for at evaluere Ayvakits overlegenhed og den tidligere rapporterede ORR (28%) af multikinasehæmmeren midostaurin baseret på IWG-kriterier. Den midlertidige analyse nåede det primære slutpunkt (p=0,0000000016).

I den samlede effektivitetsanalyse fra 200 mg QD-dosisgruppen kunne 44 patienter vurderes for effektivitet. Den mediane opfølgningstid var 10,4 måneder. I denne gruppe var ORR 68%, og 18% af patienterne opnåede CR / CRh.

Sikkerhedsdataene var i overensstemmelse med de tidligere rapporterede resultater, og der blev ikke observeret nye signaler. Ayvakit tolereres generelt godt, og de fleste bivirkninger (AE) rapporteres som grad 1 eller 2. I EXPLORER- og PHTHFINDER-forsøgene viste Ayvakit, at sammenlignet med alle doser blev tolerabiliteten forbedret ved startdosis på 200 mg QD. I disse to forsøg afbrød 8,1% af patienterne Ayvakit på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAE).

Resultaterne af det tidligere rapporterede EXPLORER-forsøg viste, at eksisterende alvorlig trombocytopeni (ifølge Blueprint Medicines estimater forekommer hos ca. 10% -15% af patienter med avanceret SM), og startdosis på 300 mg QD eller højere er intrakraniel blødning ( ICB) Risikofaktorer. Baseret på disse data implementerede Blueprint Medicines retningslinjer for behandlingsadministration i EXPLORER- og PATHFINDER-forsøgene, herunder eksklusionskriterier for allerede eksisterende svær trombocytopeni, rutinemæssig blodplademonitorering og retningslinjer for nødafbrydelse af dosis for svær trombocytopeni. Af de 76 EXPLORER- og PATHFINDER-forsøgspatienter uden allerede eksisterende alvorlig trombocytopeni havde 2 patienter (2,6%) en ICB-hændelse. De to bivirkninger var både grad 1 og asymptomatiske. Disse sikkerhedsdata verificerer den kliniske virkning af behandlingsretningslinjer.

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Ayvakit er avapritinib, som selektivt og stærkt kan hæmme KIT- og PDGFRA-mutantkinaser. Lægemidlet er en type I-hæmmer designet til at målrette mod den aktive kinase-konformation; alle onkogene kinaser signalerer gennem denne konformation. Avapritinib har vist sig at have en bred hæmmende virkning på GIST-relaterede KIT- og PDGFRA-mutationer, herunder stærk aktivitet mod aktiverende loop-mutationer forbundet med resistens over for nuværende godkendte terapier.

Sammenlignet med godkendte multikinasehæmmere er avapritinib signifikant mere selektiv for KIT og PDGFRA end andre kinaser. Derudover er avapritinib unikt designet til selektivt at binde til og hæmme D816-mutationssættet, som er en almindelig sygdomsdrivende hos ca. 95% af patienterne med systemisk mastocytose (SM). Prækliniske studier har vist, at avapritinib stærkt kan hæmme KIT D816V med sub-nanomolær styrke og har minimal aktivitet uden for målet.

Ayvakit blev godkendt af det amerikanske FDA i januar 2020 til behandling af ikke-resekterbare eller metastatiske GIST-voksne med mutationer i exon 18 af blodpladeafledt vækstfaktorreceptor alfa (PDGFRA) -gen (inklusive PDGFRA D842V-mutation). Det er værd at nævne, at Ayvakit er den første præcisionsterapi, der er godkendt til GIST, og det første lægemiddel med høj aktivitet mod GIST med en mutation i exon 18 af PDGFRA-genet.

CStone Pharmaceuticals nåede en eksklusiv samarbejds- og licensaftale med Blueprint Medicines og opnåede udviklings- og kommercialiseringsrettigheder for tre lægemiddelkandidater, herunder Ayvakit i Greater China. I marts i år annoncerede CStone Pharmaceuticals indgivelsen af ​​en ny ansøgning om lægemiddelliste til avapritinib i Taiwan, Kina. I april i år meddelte CStone Pharmaceuticals, at National Medical Products Administration (NMPA) accepterer en ny ansøgning om lægemiddelliste for avapritinib, der dækker 2 indikationer, nemlig: (1) Til behandling af blodpladeafledt vækstfaktorreceptor alfa (PDGFRA ) Voksne patienter med uretabel eller metastatisk GIST med mutationer i exon 18 (inklusive PDGFRA D842V-mutation); (2) Voksne patienter med fjerdelinje uretabel eller metastatisk GIST. Dette er CStone' s første nye ansøgning om lægemiddeloptagelse accepteret af NMPA og markerer et vigtigt skridt i virksomhedens&# 39 s kommercielle transformation.