Konstruktion af dobbelt KRAS-hæmmerkombinationsterapi Boehringer Ingelheim og Mirati når ud til samarbejde

Boehringer Ingelheim og Mirati Therapeutics meddelte, at de har nået et klinisk samarbejde for at evaluere Boehringer Ingelheim' s pan-KRAS-hæmmer BI1701963 i kombination med Mirati' s KRAS G12C-selektive hæmmer MRTX849 til behandling af KRAS G12C-bærere Effektivitet af patienter med mutante faste tumorer. Dette samarbejde vil undersøge potentialet i denne kombination for at give en mere effektiv og holdbar respons til patienter med lunge- og kolorektal cancer, der i øjeblikket har begrænsede behandlingsmuligheder.

MRTX849 udviklet af Mirati er en specifik hæmmer af KRAS G12C-mutant. Ved kovalent binding til KRAS G12C-mutanten låser den KRAS G12C-mutanten i en inaktiv tilstand og hæmmer derved KRAS-aktivitet. MRTX849 evalueres i fase 1/2 kliniske forsøg til behandling af patienter med KRAS G12C-positive avancerede solide tumorer.

Boehringer Ingelheim' s BI1701963 er en ny type oralt lille molekyle, der binder til den katalytiske region af SOS1 for at forhindre, at den interagerer med den inaktive tilstand af KRAS og samtidig blokerer feedback drevet af SOS1. Dette reducerer dannelsen af ​​KRAS-aktiveringstilstande og hæmmer dermed rollen som MAPK-signalvej i KRAS-afhængige kræftformer. Ved selektiv inhibering af SOS1 kan aktiviteten af ​​en række KRAS-mutanter blokeres uanset typen af ​​KRAS-mutation (pan-KRAS-inhibering).

Prækliniske data viser, at kombinationen af ​​KRAS G12C-hæmmer og pan-KRAS-hæmmer BI1701963 kan forstærke antitumoraktivitet baseret på den komplementære mekanisme for disse målrettede tumorlægemidler. BI1701963 kan fremstille flere KRAS G12C-mutanter i en inaktiv tilstand ved at flytte KRAS-balancen fra den aktiverede tilstand til den inaktiverede tilstand og fremme deres binding med kovalente KRAS G12C-hæmmere.