Eli Lilly LOXO-305 har vist stærk effektivitet i behandlingen af ​​CLL / SLL-patienter med kovalente BTK-hæmmere!

Loxo Oncology, et onkologisk selskab under Eli Lilly, annoncerede for nylig det målrettede lægemiddel mod kræft LOXO-305 til behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) og småcellet lymfom på det 62. årsmøde i American Society of Hematology (ASH). SLL) De seneste data fra det globale kliniske fase 1/2 BRUIN-forsøg. LOXO-305 er en forskning, meget selektiv, ikke-offentlig pris, Bruton' s tyrosinkinase (BTK) -hæmmer.

Data viser, at hos CLL / SLL-patienter, der tidligere har modtaget BTK-hæmmerbehandling, er den samlede responsrate (ORR) 62%, og hos patienter med en opfølgning på 10 måneder eller længere stiger ORR til 84%, uanset den forrige BTK ORR er i overensstemmelse med årsagen til inhibitorens tilbagetrækning eller BTK-mutationsstatus. Lignende ORR'er blev observeret hos patienter, der tidligere havde modtaget alle typer tilgængelige terapier (kemoterapi, anti-CD20-antistoffer, BTK-hæmmere, BCL2-hæmmere, PI3Kδ-hæmmere). Blandt de patienter, hvis tilstand er blevet remitteret, er 94% stadig i remission og behandles stadig.

Anthony Mato, MD, direktør for CLL-programmet ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, sagde:" Data offentliggjort på ASH afslører, at LOXO-305 er stærkt forbehandlet (stærkt forbehandlet)) Har opmuntrende og konsekvent sikkerhed og effektivitet hos patienter med CLL og SLL, uanset tidligere behandling, årsagen til afbrydelsen af ​​disse terapier, eller om der er resistensmutationer. For patienter, der tidligere har modtaget kovalent BTK-hæmmerbehandling Da vi i stigende grad har brug for nye terapier, kan LOXO-305 muligvis give os mulighed for at fortsætte med at behandle patienter i samme biologiske klasse af lægemidler, før vi prøver mere komplekse behandlinger."

David Hyman, Chief Medical Officer for Loxo Oncology, sagde: ”LOXO-305-data overgår fortsat vores forventninger, og vi er meget begejstrede for, hvad disse data betyder for patienter med CLL og SLL. Disse nye data bekræfter yderligere vores afhandling, at dette lægemiddel' s reversible bindingsmetode, høj selektivitet og stærk farmakologi giver en differentieret behandlingsmulighed for B-celle leukæmi og lymfom. Vi ser frem til at starte den tredje fase af projektet i 2021."

Nøgledataene, der blev meddelt på ASH-årsmødet, inkluderer: Fra og med 27. september 2020 blev i alt 323 patienter tilmeldt undersøgelsen, inklusive 170 CLL / SLL-patienter, 61 mantelcelle-lymfom (MCL) patienter og 26 Fahrenheit-kæmpe bolde Patienter med albuminæmi (WM) og 66 patienter med andre B-celle lymfomer. CLL / SLL-patienter har tidligere fået en median på 3 behandlingsmuligheder, 86% modtog BTK-hæmmerbehandling, 90% modtog anti-CD20-antistofbehandling, 82% modtog kemoterapi, 34% modtog venetoclax (BCL-2-inhiberingsmedicin) behandling, 21% modtog PI3K-hæmmer, 6% modtog national CAR-T-behandling, og 2% modtog allogen transplantation.

Den farmakokinetiske analyse af dosiseskaleringsfasen viste, at dosisforholdseksponeringen viste konsistens over hele dosisområdet på 25 mg til 300 mg pr. Dag med lav patient-til-patient-variation. I løbet af hele doseringsintervallet oversteg en dosis på 100 mg og derover en gang dagligt BTK IC90-måldækningen. Behandlingsresponset blev observeret fra det første dosisniveau.

Effektdataene for ASH er baseret på undersøgelsen' s remissionsvurdering. Blandt de 139 CLL / SLL-patienter, der blev behandlet i alle dosisniveauer, var 88 i remission, inklusive 69 delvis remission (PR), 19 delvis remission med lymfocytose (PR-L), 45 stabil sygdom (SD), Et tilfælde af progressiv sygdom ( PD) og 5 tilfælde blev afbrudt før den første evaluering af effekt og blev anset for uvurderlige (NE). Resultaterne viste, at den samlede responsrate (ORR) var 63% (95% CI: 55-71).

ORR er konsistent i forskellige undergrupper af CLL / SLL-patienter, herunder: (1) Blandt 121 BTK-præbehandlingspatienter med evaluerbar effekt var ORR 62% (95% CI: 53-71), fulgt op i 10 måneder For patienter, der var længere end den , Steg ORR til 84% (21/25). Over tid er uddybningen af ​​dette respons i overensstemmelse med andre BTK-hæmmere, hvilket indikerer, at den samlede effekt af LOXO-305 vil fortsætte med at stige med yderligere opfølgning. (2) ORR hos patienter, der tidligere stoppede kovalente BTK-hæmmere på grund af sygdomsprogression (67% [53/79]) svarede til patienter, der stoppede behandlingen på grund af toksicitet eller af andre årsager (52% [22/42]). (3) ORR hos patienter med BTK C481-mutation (71% [17/24]) svarer til den hos patienter uden BTK C481-mutation (66% [43/65]). (4) ORR var 69% (27/39) hos patienter, der tidligere havde fået kemoterapi, kovalente BTK-hæmmere og BCL-2-hæmmere. (5) ORR var 58% (7/12) hos patienter, der tidligere havde modtaget alle 5 typer CLL / SLL-tilgængelige terapier (inklusive kemoterapi, kovalente BTK-hæmmere, BCL-2-hæmmere, PI3K-hæmmere). (6) Blandt 28 patienter med 17p-sletning, TP53-mutation eller begge dele var ORR 79% (22/28).

Fra dataskæringsdatoen modtager 88% af CLL / SLL-patienter stadig LOXO-305-behandling. Effektivitet kan vurderes. Den mediane opfølgningstid for CLL / SLL-patienter er 6 måneder. Blandt de 88 patienter med CLL / SLL i remission, bortset fra 5 patienter (4 tilfælde skred frem, 1 tilfælde PR og valgte at stoppe transplantation), er resten stadig i behandling. Remissionspatienter med den længste opfølgningstid fortsatte behandlingen med 17,8 måneder.

Rapporten på mødet indeholdt sikkerhedsdata for hele den tilmeldte BRUIN-undersøgelsespopulation. Blandt de 323 patienter, der var indskrevet i denne undersøgelse, var de mest almindelige bivirkninger træthed (20%), diarré (17%) og kontusion (13%). Derudover forekom de to typer bivirkninger, der normalt var forbundet med BTK-hæmmere, nemlig atriel arytmi og blødning, henholdsvis hos 2 patienter og 1 patient, og forskerne mente, at de ikke var relateret til LOXO-305. Dosisafbrydelse, reduktion og permanent seponering af lægemiddelrelaterede bivirkninger blev observeret hos 8%, 2,2% og 1,5% af patienterne. Der er ingen dosisbegrænsende toksicitetsrapporter, og den maksimale tolererede dosis (MTD) er ikke nået.

LOXO-305 blev opdaget af Loxo Oncology, et amerikansk lægemiddeludviklingsfirma for onkologi, og Eli Lilly erhvervede det for 8 milliarder dollars i begyndelsen af ​​januar i år. LOXO-305 er en forsknings, meget selektiv, ikke-kovalent Bruton' s tyrosinkinase (BTK) -hæmmer. BTK spiller en nøglerolle i signalvejen for B-celle-antigenreceptor og er nødvendig for udvikling, aktivering og overlevelse af normale hvide blodlegemer (B-celler) og ondartede B-celler. BTK er et effektivt molekylært mål, der findes i mange B-celle leukæmier og lymfomer, herunder kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL), Waldenstrom makroglobulinæmi, kappe celle lymfom (MCL) og marginal zone lymfom (MZL)).

Aktuelt tilgængelige BTK-hæmmere hæmmer irreversibelt BTK, og den langsigtede effektivitet af disse terapier er begrænset af erhvervet resistens, oftest gennem BTK C481-mutation og intolerance på grund af ikke-målrettet hæmning af andre cellulære mål, der lider. LOXO-305 er designet til reversibelt at binde til BTK ved at opretholde aktivitet i nærværelse af C481 erhvervede resistensmutationer, mens man undgår andre ikke-målrettede kinaser involveret i udviklingen af ​​kovalente og ikke-kovalente BTK-hæmmere.

Ud over det tidligere annoncerede fase 3 MCL-forsøg forbereder Loxo Oncology sig til at indlede 2 globale randomiserede fase 3-kliniske forsøg (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) for CLL / SLL-patienter forbehandlet med BTK og udforsker LOXO-305 som en enkelt medicin og kombinationsbehandling med andre lægemidler. Derudover planlægger Loxo Oncology også at lancere en global randomiseret head-to-head superioritet fase 3-undersøgelse senere i 2021, der sammenligner LOXO-305 med verdens første godkendte BTK-hæmmer Imbruvica (ibrutinib) som en førstelinjebehandling for CLL / SLL.