Mercks første ATR-hæmmer Berzosertib + Topotecan Proof-of-concept Fase 2-undersøgelse viste stærk effekt!

Merck (Merck KGaA) 's sundhedspleje forretningsenhed Merck Serono (EMD Serono) for nylig annonceret de vigtigste kliniske fremskridt i den målrettede anticancer stof berzosertib (M6620), som er en første-i-klasse, Potent, selektiv ataksi telangiectasia og Rad3-relaterede protein (ATR) hæmmer, ATR er den vigtigste aktivator af replikation stress respons. Berzosertib kan blokere ATR aktivitet i kræftceller for at forhindre kræftceller i at reparere DNA-skader forårsaget af kemoterapi, og dermed fremkalde kræft celledød, tumor regression, og øge effekten af kemoterapi.

Berzosertib, tidligere kendt som VX-970, blev licenseret af Merck fra Vertex Pharmaceuticals i 2017. Dette lægemiddel er det førende aktiv i Mercks DNA-skaderespons (DDR) hæmmerprojekt og en af de mest avancerede ATR-hæmmere i den kliniske udvikling af onkologi i branchen. En. Som en del af det nye kliniske forsøgsprojekt DDRiver undersøger Merck DDR-hæmmer, der målretter signalveje i mere end 10 kliniske forsøg for forskellige typer tumorer.

Kemoterapi ødelægger DNA af kræftceller, forårsager celledød, og krymper tumorer. Men over tid, kemoterapi kan mislykkes hos nogle patienter. Dette skyldes til dels den effektive DNA-skade reparation mekanisme, der anvendes af tumorceller. Gennem kemisk genetisk screening fandt forskerne, at hæmning af ATR (den vigtigste aktivator af replikationsstress) og hæmning af topoisomerase I (TOP1, det ribozym, der hæmmer genom ustabilitet) findes i småcellet lungekræft (SCLC). Synergistisk cytotoksicitet.

Molekylær struktur af berzosertib (billedkilde: medchemexpress.com)

Ifølge meddelelsen, resultaterne af en fase II proof-of-concept undersøgelse (NCT02487095) udført af National Cancer Institute (NCI) og offentliggjort i det internationale medicinske tidsskrift Cancer Cell (NCT02487 095) bekræftede, at berzosertib (ATR-hæmning) Drug) kombineret med kemoterapi topotecan (TOP1-hæmmer) i behandlingen af patienter med tilbagevendende småcellet lungekræft (SCLC) har en betydelig effekt, med en objektiv responsrate (ORR) på 36% (n=9/25), og som når det primære effektslutpunkt. Især blandt platinresistente patienter i remission viser de fleste patienter varig remission, mens platinresistente patienter normalt dør inden for få uger efter tilbagefald.

Topotecan er en TOP1-hæmmer, en standard-of-care kemoterapi regime til anden linje behandling af små celler lungekræft, og er forbundet med en lav responsrate, især i platin-resistente sygdomme. Resultaterne fra NCI-undersøgelsen fremhæver sårbarheden af SCLC-tumorer til ATR-hæmning på grund af høje niveauer af replikationsstress samt potentialet i berzosertib og topotecan for at forbedre effekten af topotecan hos kemoterapiresistente patienter. Disse data er baseret på resultaterne af en fase I-undersøgelse offentliggjort tidligere i denne proof-of-concept-undersøgelse, og disse resultater indikerer også, at kombinationen af berzosertib og topotecan har potentielle fordele for platinresistente SCLC-patienter.

NCI gennemfører også et andet fase II-forsøg (NCT03896503) for at evaluere kombinationsregimet for berzosertib+topotecan og topotecans enkeltagentregime til behandling af tilbagevendende lungekræft hos små celler. Dette er i øjeblikket den eneste, der udføres i denne patientpopulation. Et randomiseret kontrolleret forsøg med kombinationsmedicin. Derudover indledte Merck Serono også en global, åben fase II-undersøgelse med enarmet arm (DDRiver SCLC 250) for yderligere at evaluere effekten af berzosertib+topotecan i behandlingen af tilbagevendende platinresistent lillecellet lungekræft, det første tilfælde Patienten er blevet inkluderet i forsøget. Forsøgsplanen omfatter omkring 80 patienter i omkring 41 studiesteder i Asien, Europa og Nordamerika.

Disse resultater er et supplement til resultaterne af en åben etiket, randomiseret fase II-undersøgelse (NCI-protokol 9944) sponsoreret af NCI, som evaluerede effekten af berzosertib i kombination med gemcitabin og gemcitabine alene i behandlingen af tilbagefald, platinresistent højkvalitets serøs kræft i æggestokkene. Resultaterne af undersøgelsen blev offentliggjort i The Lancet Oncology i 2020. Denne undersøgelse blev gennemført ved en særskilt aftale om forskning og udvikling (CRADA) mellem NIC og Merck. Det er den første randomiserede undersøgelse af ATR-hæmmere for enhver tumortype. Resultaterne viser, at i dette behandlingsmiljø, tilsætning af berzosertib til gemcitabine har behandling fordele omfatter forbedret progression-fri overlevelse (PFS).

Den ledende efterforsker af NCI proof-of-concept II undersøgelse og NCI forsker Anish Thomas, MD, sagde: "Små celle neuroendokrine kræft (SCNC), herunder små celle lungekræft (SCLC), har en dårlig prognose og er en stor klinisk udfordring. I denne undersøgelse viste kombinationsbehandlingen af berzosertib og topotecan en højere end forventet remissionsrate og varig remission hos platinresistente SCLC-patienter, hvilket fremhævede effekten af denne kombinationsbehandling på patienter med denne type ildfast kræft Terapeutisk potentiale.

Danny Bar-Zohar, Global Head of Merck Serono, sagde: "Vi er opmuntret af disse lovende resultater. Som en del af vores førende position inden for forskning i DNA-skadesrespons er vi ivrige efter at tage yderligere skridt i et potentielt registreringsforsøg til behandling af SCLC. Undersøgelse berzosertib."