Oxbryta (voxelotor) træder review i Den Europæiske Union og er opført i USA!

Global Blood Therapeutics (GBT) for nylig har Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) accepteret Oxbrytas (voxelotor) ansøgning om markedsføringstilladelse (MAA) og har indledt en standardgennemgangsproces. Maa søger EMA at give Oxbryta fuld godkendelse til behandling af hæmolytisk anæmi i seglcellesygdom (SCD) patienter 12 år og ældre. Tidligere har EMA givet voxelotor prioritetsudpegningen (PRIME) og orphan drug designation for SCD.

Med hensyn til amerikansk regulering modtog Oxbryta accelereret FDA-godkendelse i november 2019 til behandling af hæmolytisk anæmi hos børn og voksne med SCD ≥12 år gammel. Oxbryta blev godkendt gennem FDA's prioriterede gennemgang kanal, og det tog kun mere end 2 måneder fra accept af det nye lægemiddel ansøgning (NDA) til den endelige godkendelse. Tidligere har FDA givet voxelotor gennembrud stof betegnelse (BTD), fast track status, sjældne lægemidler betegnelse, og sjældne pædiatriske sygdomme betegnelse til behandling af SCD. Som en betingelse for accelereret godkendelse af den amerikanske FDA, GBT vil fortsætte med at undersøge Oxbryta i HOPE-KIDS 2 undersøgelse, som er en post-godkendelse bekræftende undersøgelse, der bruger transkranial Doppler (TCD) blodgennemstrømning hastighed til at vurdere Oxbryta reduktion 2 - Evnen til 15-årige børn til at risikere slagtilfælde.

Oxbryta er en første-i-klassen, en gang dagligt, oral medicin, og er den første godkendte terapeutiske stof til direkte at hæmme segl hæmoglobin polymerisering. Hæmoglobin polymerisering er den grundlæggende årsag til sickling og ødelæggelse af SCD røde blodlegemer. Den sickling proces kan forårsage hæmolytisk anæmi (ødelæggelsen af røde blodlegemer fører til et fald i hæmoglobin niveauer), blokering af kapillærer og små blodkar, som hindrer strømmen af blod og ilt i hele kroppen. Reduceret ilttilførsel til væv og organer kan føre til livstruende komplikationer, herunder slagtilfælde og uoprettelig organskade

Oxbrytas aktive lægemiddel kaldes voxelotor (tidligere GBT440), som virker ved at øge affiniteten af hæmoglobin for ilt. Da iltet segl hæmoglobin ikke polymerisere, voxelotor kan blokere polymerisering og den deraf følgende sickling og ødelæggelse af røde blodlegemer. Voxelotor kan forbedre hæmolytisk anæmi og ilt transport, og potentielt ændre løbet af SCD.

Ted W. Love, president og CEO for GBT, sagde: "Seglcellesygdom (SCD) kan have ødelæggende virkninger på patienternes og deres familiers liv, herunder alvorlige livstruende komplikationer, som kan føre til organskader og for tidlig død. På trods af den enorme efterspørgsel er der i øjeblikket ingen godkendt behandling i Europa, der har potentiale til at ændre forløbet af denne sygdom. Vi ser frem til at samarbejde med EMA om at bringe den første behandlingsplan for behandling af SCD hæmolytisk anæmi til Europa så hurtigt som muligt Patienter."

voxelotor molekylær struktur (billedkilde: drugapprovalsint.com)

I Europa er Oxbrytas ansøgning om markedsføringstilladelse (MAA) baseret på data fra Fase 3 HOPE-undersøgelsen og Fase 2 HOPE-KIDS 1-undersøgelsen, som begge inkluderede patienter på kliniske forsøgssteder i Europa. HOPE-KIDS 1 er en åben-label, enkelt-dosis og multiple-dosis undersøgelse, der evaluerede sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, og sonderende effekt af voxelotor i behandlingen af pædiatriske patienter (4-17 år gammel) med SCD.

HOPE er en randomiseret, dobbeltblind, placebo-kontrolleret fase 3 undersøgelse, udført i 60 forskningsinstitutioner i 22 lande rundt om i verden, og evalueret to dosisniveauer af voxelotor (1500mg og 900mg, en gang om dagen oralt administreret) og placebo Effekten og sikkerheden af behandlingen af SCD. I alt 274 SCD-patienter på 12 år og derover blev inkluderet i HOPE-undersøgelsen. De fleste af patienterne havde seglcelle anæmi (homozygous hæmoglobin S eller hæmoglobin Sβ0-thalassemia), og omkring to tredjedele af dem fik hydroxyurea ved baseline. Behandling. I undersøgelsen blev patienterne tilfældigt opdelt i grupper i et forhold på 1:1:1 og modtog 1500mg voxelotor, 900mg voxelotor eller placebo en gang om dagen mundtligt. Det primære slutpunkt var andelen af patienter, der opnåede en hæmoglobinrespons i intentionen om at behandle analysen. Hæmoglobinresponsen blev defineret som en stigning i hæmoglobin på over 1,0 g/l fra basislinjen i uge 24.

Resultaterne viste, at undersøgelsen nåede det primære slutpunkt: i uge 24 af behandlingen øgede voxelotor signifikant hæmoglobinniveauet og reducerede hæmolysebiomarkører sammenlignet med placebo. Disse resultater er i overensstemmelse med hæmningen af HbS polymerisering, voxelotor viser potentialet til at forbedre sygdommen. De specifikke data er: I hensigts-til-behandling-analysen var andelen af patienter med hæmoglobinrespons i behandlingsgruppen 1500 mg voxelotor (51%, 95CI: 41-61) betydeligt højere end placebogruppens (7%, 95% CI: 1-12). Fra baseline til uge 24 var antallet af patienter med forværret anæmi i hver dosisgruppe af voxelotor mindre end i placebogruppen. I uge 24 faldt det indirekte bilirubinniveau og procentdelen af reticulocytter i behandlingsgruppen på 1500 mg voxelotor betydeligt fra baseline sammenlignet med placebogruppen.

I HOPE-undersøgelsen var de mest almindelige bivirkninger rapporteret i voxelotor-behandlingsgruppen i løbet af 24 uger (forekommer hos ≥ 10% af patienterne og 3% højere end placebogruppen) hovedpine (26% vs. 22%), diarré (20% vs. 10%), mavesmerter (19% vs 13%), kvalme (17% vs 10%), træthed (14% vs 10%), udslæt (14% vs 10%), og feber (12% vs 7%).

Analysen af de fuldstændige data fra HOPE-undersøgelsen viser yderligere, at hos SCD-patienter på 12 år og derover kan voxelotor en gang om dagen ved en dosis på 1500 mg varigt forbedre hæmoglobinniveauet og hæmolysemarkørerne i løbet af 72 ugers behandling. Voxelotor-behandlingen var veltolereret, og der blev ikke fundet nye sikkerheds- eller tolerabilitetsproblemer. De 72-ugers resultater af HOPE-undersøgelsen blev annonceret på det 62. american society of hematology (ASH) årsmøde i december 2020.

Seglcellesygdom (SCD) er en alvorlig, progressiv og invaliderende genetisk sygdom, der resulterer i unormal produktion af segl hæmoglobin (HbS) på grund af mutationer i β-globin-genet. HbS gør røde blodlegemer syge og skrøbelige, hvilket fører til kronisk hæmolytisk anæmi, vaskulær sygdom, undvigende og smertefuld vaskulær okklusion krise (VOC). For voksne og børn med SCD betyder det smertefulde kriser og andre livsændrende eller livstruende akutte komplikationer såsom akut thoracic syndrom (ACS), slagtilfælde og infektion. Hvis patienten overlever akutte komplikationer, vaskulær sygdom, og end-organ skader, de deraf følgende komplikationer kan føre til lunge hypertension, nyresvigt, og tidlig død.

Som det første lægemiddel til behandling af de grundlæggende årsager til SCD, industrien er meget optimistisk med hensyn til Oxbryta kommercielle udsigter. Den farmaceutiske markedsundersøgelsesorganisation EvaluatePharma har tidligere udgivet en rapport, der forudsiger, at Oxbryta bliver verdens bedst sælgende SCD-lægemiddel, med salg forventes at nå 1.98 milliarder dollars i 2024, og salget af Zynteglo / LentiGlobin, en genterapi fra Bluebird Bio, vil nå 1.033 milliarder i samme periode Dollar.

Zynteglo/LentiGlobin er en engangs genterapi udviklet til behandling af SCD og β-thalassemia. Lægemidlet bruger en lentiviral vektor til at implantere en funktionel kopi af en forbedret version af β-globin-genet (βA-T87Q-globin-genet) i de hæmatopoietiske stamceller (HSC), der er isoleret fra patienten in vitro, og så cellerne importeres tilbage i patientens krop, patienten har βA-T87Q-globin gen, og dens røde blodlegemer kan producere anti-segl hæmoglobin HbAT87Q, reducere andelen af unormale segl hæmoglobin (HbS), og dermed reducere segl røde blodlegemer, hæmolyse og andre komplikationer. I september 2020 tildelte EMA Zynteglo prioritetskvalifikationen (PRIME) til behandling af SCD.

Med hensyn til regulering modtog Zynteglo i juni 2019 betinget godkendelse fra EU til brug i transfusionsafhængige β-thalassemia (TDT) patienter, der er 12 år og ældre og ikke-β0/β0 genotype. Denne godkendelse gør Zynteglo til verdens første genterapi for TDT. Men industrien insidere mener, at en større markedsmulighed for stoffet findes inden for SCD behandling.