Pfizer Abrocitinib fase 3 klinisk effekt er bemærkelsesværdig: det forventes godkendt til markedsføring i april!

Pfizer meddelte for nylig, at de komplette resultater af fase 3 JADE COMPARE-undersøgelsen (NCT03720470), der evaluerede den orale JAK1-hæmmer en gang dagligt abrocitinib til behandling af moderat til svær atopisk dermatitis (AD), blev offentliggjort i det internationale medicinske tidsskrift New England Medicine Magazine. (NEJM). Undersøgelsen blev udført hos voksne patienter med moderat til svær AD, der fik topisk baggrundsbehandling og vurderede effekten og sikkerheden af ​​to doser abrocitinib (100 mg og 200 mg) og placebo. Undersøgelsen omfattede også en positiv lægemiddelkontrolgruppe. Patienter i denne gruppe fik subkutane injektioner af Dupixent (dupilumab). Resultaterne viste, at begge doser abrocitinib nåede det fælles primære endepunkt. Resultaterne af undersøgelsen er beskrevet i: Abrocitinib versus placebo eller Dupilumab for atopisk dermatitis.

I øjeblikket er den nye lægemiddelansøgning (NDA) for abrocitinib (100 mg, 200 mg) til behandling af moderat til svær AD-patienter i alderen ≥ 12 år underlagt prioriteret gennemgang af det amerikanske FDA, og vurderingsresultatet forventes opnået i april 2021 Derudover gennemgås ansøgningen om markedsføringstilladelse (MAA) for abrocitinib i samme patientgruppe også af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), og undersøgelsesresultaterne forventes opnået i anden halvdel af 2021.

Abrocitinib er et oralt lille molekyle, der selektivt kan hæmme Janus kinase 1 (JAK1). Inhibering af JAK1 menes at regulere en række cytokiner involveret i den patofysiologiske proces med atopisk dermatitis (AD), herunder interleukin (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 og thymisk stromal lymfocytproduktion Vegetarisk (TSLP ). I USA tildelte FDA abrocitinib Breakthrough Drug Designation (BTD) til behandling af moderat til svær AD i februar 2018.

Atopisk dermatitis (AD) er en kronisk hudsygdom, der er karakteriseret ved hudbetændelse og hudbarrierefejl. Det er kendetegnet ved huderytem, ​​kløe, hærdning / dannelse af papler og ekssudation / skur. Sygdommen er en alvorlig, uforudsigelig og normalt svækkende hudsygdom, der vil have en betydelig indflydelse på hverdagen for patienter og deres familier. AD er en af ​​de mest almindelige, kroniske og tilbagevendende hudsygdomme hos børn, der rammer op til 10% af voksne og op til 20% af børn over hele verden. Mange moderat til svære patienter har dårligt kontrollerede tilstande og kræver yderligere behandlingsmuligheder for at lindre de symptomer, der er vigtigst for dem.

I flere kliniske forsøg har abrocitinib en stærk effekt til at lindre symptomerne og tegn på AD, herunder hurtig lindring af kløe. Hvis godkendt, vil abrocitinib foretage meningsfulde ændringer i den kliniske praksis i den virkelige verden.

Molekylær struktur af abrocitinib (billedkilde: medchemexpress.cn)

Den lovgivningsmæssige ansøgning om abrocitinib er baseret på data fra det robuste fase 3 JADE globale kliniske udviklingsprojekt. I dette projekt, sammenlignet med placebo, viste abrocitinib statistisk overlegenhed i fjernelse af hudlæsion, sygdomsinterval og sværhedsgrad, og kløe-symptomer blev også hurtigt forbedret (allerede i anden uge). Abrocitinib viste også konstant sikkerhed i forsøg og blev generelt veltolereret. Indsendelsen inkluderer følgende forskningsresultater i det globale udviklingsprojekt abrocitinib JADE:

——JADE MONO-1 og JADE MONO-2: Disse to undersøgelser evaluerede effekten og sikkerheden af ​​to doser (100 mg og 200 mg, en gang dagligt) med abrocitinib monoterapi og placebo.

- JADE COMPARE: Denne undersøgelse evaluerede effekten og sikkerheden af ​​to doser (100 mg og 200 mg, en gang dagligt) af abrocitinib og placebo hos patienter, der fik topisk baggrundsbehandling. Undersøgelsen omfattede også en positiv kontrolgruppe, der fik subkutan injektion af den biologiske terapi dupilumab og sammenlignet med placebo.

JADE COMPARE er en randomiseret, dobbeltblind, dobbeltdummy, placebokontrolleret, parallel gruppe, multi-center fase 3-undersøgelse. De tilmeldte patienter er moderat til svær AD-voksne patienter, der får topisk baggrundsbehandling. To doser abrocitinib blev evalueret. (100 mg, 200 mg, en gang dagligt, oralt), positivt kontrollægemiddel dupilumab (300 mg, baseline 600 mg ladningsdosis, en gang hver anden uge, subkutan injektion), placebovirkning og sikkerhed, alle patienter modtog topisk behandling. I undersøgelsen blev 838 patienter tilfældigt opdelt i grupper i et forhold på 2: 2: 2: 1: (1) 226 patienter blev tildelt gruppen abrocitinib (200 mg); (2) 238 patienter blev tildelt gruppen abrocitinib (100 mg); (3) 243 patienter blev tildelt dupilumab-gruppen; (4) 131 patienter blev tildelt placebogruppen.

De almindelige primære endepunkter for undersøgelsen er: (1) Undersøgerens Global Assessment (IGA) -respons ved den 12. behandlingsuge defineret som IGA (scoreområde: 0-4) med en score på 0 (fuldstændig fjernelse af hudlæsion) eller 1 (hudlæsion Næsten fuldstændig ryddet) og forbedret med ≥2 point sammenlignet med baseline-detektion; (2) Eksemareal og sværhedsgrad -75 (EASI-75) respons ved den 12. behandlingsuge defineret som EASI (scoreområde: 0-72)) Scoren forbedres med ≥75% sammenlignet med baseline-detektionen. Nøgle sekundære endepunkter inkluderer: pruritusresponsen i den anden behandlingsuge, defineret som den numeriske karakterskala for pruritus (PP-NRS, scoreområde: 0-10) score forbedret med ≥4 point sammenlignet med baselineundersøgelsen ved den 16. uge behandling IGA-respons og EASI-respons på det tidspunkt. Den relative lindring af kløe af abrocitinib blev kun formelt sammenlignet med dupilumab i den anden uge.

Undersøgelsen nåede det fælles primære endepunkt i uge 12: andelen af ​​patienter med begge doser abrocitinib i hvert primære effektendepunkt var bedre end placebo. I uge 16 var begge doser abrocitinib bedre end placebo. I den 12. og 16. uge var det aktive kontrolmedicin dupilumab bedre end placebo i det primære effektendepunkt.

De specifikke data for det primære endepunkt er: (1) I gruppen 200 mg abrocitinib, 100 mg abrocitinib, dupilumab og placebogruppen observerede 48,4%, 36,6%, 36,5% og 14,0% af patienterne et IGA-respons i ugen 12 (2 Dosen af ​​abrocitinib sammenlignet med placebo, p< 0,001),="" 70,3%,="" 58,7%,="" 58,1%,="" 27,1%="" af="" patienterne="" observerede="" easi-75="" respons="" i="" uge="" 12="" (2="" doser="" abrocitinib="" sammenlignet="" med="" placebo,=""><>

Med hensyn til vigtige sekundære endepunkter var 200 mg dosis (snarere end 100 mg dosis) af abroctinib bedre end dupilumab med hensyn til kløe-respons i den anden uge. I de fleste andre vigtige sekundære endepunktssammenligninger i uge 16 var der ingen signifikant forskel mellem de to doser abrocitinib og dupilumab. Forekomsten af ​​kvalme i 200 mg abrocitinib-gruppen og 100 mg abrocitinib-gruppen var henholdsvis 11,1% og 4,2%, og forekomsten af ​​acne var henholdsvis 6,6% og 2,9%.

Konklusion: I dette forsøg blev tegn og symptomer på moderat til svær atopisk dermatitis signifikant reduceret sammenlignet med placebo i en dosis på 200 mg eller 100 mg abrocitinib en gang dagligt i 12. og 16. uges behandling. Med hensyn til pruritusrespons i den anden uge var abroctinib i en dosis på 200 mg (snarere end en dosis på 100 mg) bedre end dupilumab. I de fleste andre vigtige sekundære endepunktssammenligninger i uge 16 var der ingen signifikant forskel mellem de to doser abrocitinib og dupilumab.