Forskere har udviklet en ny generation af BCR-ABL Kinase-hæmmere, der overvinder Imatinib-resistens

Liu Qingsong, forsker ved Institute of Health and Medical Technology, Hefei Research Institute, Chinese Academy of Sciences, har gjort nye fremskridt inden for behandling af kronisk myelogen leukæmi (CML) og udviklet en ny generation af BRC-ABL kinasehæmmer, der kan overvinde flere resistensmutationer af imatinib CHMFL-48, relaterede forskningsresultater blev offentliggjort online i European Journal of Pharmacology.

Kronisk myelogen leukæmi er en ondartet knoglemarvshæmatopoietisk stamcelletumor, der tegner sig for ca. 15% af nybegyndte leukæmier hos voksne. BCR-ABL-fusionsgenet er den vigtigste faktor, der fører til CML, så det er blevet bredt undersøgt som et lægemiddelmål. Som den første BCR-ABL-hæmmer, der er godkendt til markedsføring, er imatinib anvendt med succes i førstelinjebehandlingen af ​​CML. Undersøgelser har imidlertid vist, at det med den forlængede medicineringstid er uundgåeligt, at der vil være anden gang på grund af målet i klinikken. Lægemiddelresistens forårsaget af mutationer. Selvom andenlinielægemidler som dasatinib kan overvinde nogle resistensmutationer, kan de ikke overvinde T315I-mutationen i BCR-ABL-gatekeeper. Selvom det tredje linie medikament panatinib kan overvinde T315I-mutationen, øger det risikoen for venøs tromboemboli, arteriel hypertension og svær arteriel okklusion, hvilket begrænser dets kliniske anvendelse. Derfor har udviklingen af ​​en BCR-ABL-hæmmer, der kan overvinde multiple resistensmutationer af imatinib og har god sikkerhed, en vigtig klinisk værdi.

Forskere brugte computerstøttet lægemiddeldesign og udviklede et meget aktivt lille molekyle CHMFL-48 gennem strukturoptimering. Protein- og celleniveauundersøgelser har vist, at CHMFL-48 effektivt kan hæmme vildtype BCR-ABL (wt) kinase og en række imatinib-resistente mutationer, herunder T315I, F317L, E255K, Y253F og M351T. Ved påvisning af BCR-ABL vildtype- og BCR-ABL-mutante celle-signalveje blev det fundet, at CHMFL-48 signifikant kan hæmme autofosforylering af BCR-ABL og dets nedstrøms signalveje, såsom STAT5 og CRKL; og blokere cellecyklussen i G0-G1-fasen induceres celle-apoptose. Farmakodynamiske eksperimenter in vivo viser, at CHMFL-48 signifikant kan hæmme væksten af ​​mus subkutane transplanterede tumorer konstrueret af K562-celler i en dosis på 25 mg / kg / dag, og tumorinhiberingshastigheden (TGI) kan nå 100%. Musemodellen konstrueret af p210-T315I BaF3-celler udviste også en god antitumoreffekt. Ved en dosis på 100 mg / kg / dag kan tumorinhiberingshastigheden nå op på 48%.