Inhibitoren Belumosudil har en stærk effekt, og BioNova Pharma har rettighederne til Kina!

Kadmon Holdings meddelte for nylig, at resultaterne af fase 2a-klinisk forsøg KD025-208 (NCT02841995), der evaluerer belumosudil (KD025) til behandling af kronisk transplantat-versus-vært-sygdom (cGVHD), er blevet offentliggjort i topjournalen inden for onkologi. ," Journal of Clinical Oncology" (Journal of Clinical Oncology). klinisk onkologi). For artiklen, se: ROCK2-hæmning med Belumosudil (KD025) til behandling af kronisk graft-versus-host-sygdom.

belumosudil er en oral selektiv Rho-associeret coiled-coil-protein kinase 2 (ROCK2) -hæmmer. Den nye lægemiddelapplikation (NDA) af lægemidlet til behandling af cGVHD gennemgår prioriteret gennemgang af det amerikanske FDA. Måldatoen for den receptpligtige brugerbrugergebyrlov (PDUFA) er den 30. august 2021. I oktober 2018 tildelte FDA belumosudil banebrydende lægemiddelbetegnelse (BTD) til behandling af cGVHD-patienter, der har modtaget 2 eller flere systemiske terapier, der har mislykkedes . Derudover gav FDA også belumosudil en lægemiddelbetegnelse for sjældne sygdomme (ODD) til behandling af cGVHD.

I november 2019 nåede BioNova Pharma og Kadmon et strategisk samarbejde og opnåede den eksklusive kliniske udvikling og kommercialisering af belumosudil (Yehui Pharma udviklingskode: BN101) til behandling af graft-versus-host sygdom (GVHD) i China Authorization. Ifølge de oplysninger, der blev hentet af Center for Drug Evaluation (CDC) fra National Medical Products Administration (NMPA) i Kina, opnåede BN101-tabletter den underforståede licens CDE i juni 2020, og indikationen for behandling er cGVHD.

Kadmon-præsident og administrerende direktør Harlan W. Waksal, MD, sagde:" Vores første kliniske undersøgelse af cGVHD viser, at belumosudil kan give meningsfulde og langvarige effekter hos patienter med ildfast cGHVD og har en meget god tolerabilitet. Disse positive resultater er blevet replikeret i ROCKstar' s vigtigste kliniske forsøg og understøtter belumosudils evne. På nuværende tidspunkt har patienter med cGVHD akut behov for nye behandlinger. Hvis godkendt, vil belumosudil give disse patienter mening Kliniske fordele."

belumosudil (KD025) kemisk struktur og virkningsmekanisme

cGVHD er en almindelig dødelig komplikation efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation. I cGVHD angriber transplanterede immunceller (transplantater) patientens' s celler (vært) og forårsager betændelse og fibrose i flere væv såsom hud, mund, øjne, led, lever, lunge, spiserør og mave-tarmkanalen. I USA er der i øjeblikket omkring 14.000 tilfælde af cGVHD-patienter, og cirka 5.000 nye patienter tilføjes hvert år.

belumosudil er en selektiv oral hæmmer af Rho-associeret coiled-coil protein kinase 2 (ROCK2), som er en signalvej, der regulerer immunrespons og fibrose-pathway. belumosudil hæmmer ROCK2-signalvejen, kan nedregulere proinflammatoriske Th17-celler, øge regulatoriske T (Treg) -celler, genbalancere immunrespons og behandle immundysfunktion. Ud over cGVHD evalueres belumosudil også i et klinisk fase 2-forsøg (KD025-209) til behandling af voksne patienter med systemisk sklerose (SSc). I 2020 tildelte FDA belumosudil Orphan Drug Designation (ODD) til behandling af SSc.

KD025-208 er en åben fase 2a-undersøgelse med dosisopdagelse, der omfattede 54 patienter med cGVHD, som tidligere havde modtaget 1-3 behandlinger. Dataene viste, at den samlede samlede responsrate (ORR) i de 3 patientkohorter var 65%. Remission blev observeret i alle patientundergrupper, inklusive patienter med 4 eller flere organinvolvering. Blandt patienter i remission viste de varig remission med en median remissionstid (DOR) på 35 uger. Hertil kommer, ifølge Lee-cGVHD-symptomskalaen reduceret med mindst 7 point, har 50% af respondenterne klinisk signifikant forbedring i symptomerne. Belumosudil har også vist sig at reducere steroidbrug, hvor 67% af patienterne er i stand til at reducere steroiddosis, og 19% af patienterne stopper steroider fuldstændigt. I denne undersøgelse tolereredes belumosudil godt i alle kohorter, og der blev ikke observeret nogen alvorlige bivirkninger relateret til lægemidlet og ingen øget risiko for infektion.

belumosudil NDA understøttes af de positive resultater af det vigtigste kliniske forsøg ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Dette er en randomiseret, multicenter, åben fase 2-undersøgelse udført hos voksne og unge med cGVHD, der tidligere har modtaget mindst to systemiske terapier. I undersøgelsen blev patienter tilfældigt tildelt to grupper og fik 200 mg belumosudil en gang dagligt (200 mg QD) og 200 mg to gange dagligt (200 mg to gange daglig), 66 patienter i hver gruppe. I denne undersøgelse, hvis den nedre grænse for 95% CI af den samlede responsrate (ORR) overstiger 30%, nås den statistiske signifikans. De tidligere annoncerede resultater viste, at undersøgelsen i en midlertidig analyse (oktober 2019) udført 2 måneder efter afslutningen af ​​patientens&# 39's tilmelding nåede ORR-slutpunktet. Dataene viser, at ORR for KD025 200 mg QD-gruppe og 200 mg BID-gruppe var 64% (95% CI: 51%, 75%, p< 0,0001)="" og="" 67%="" (95%="" ci:="" 54%,="" 78%,="">< 0,0001),="" henholdsvis="" dataene="" er="" statistisk="" signifikante="" og="" klinisk="">

Undersøgelsens 12-måneders data blev meddelt på det 47. årsmøde i European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation (EBMT2021) i marts 2021 (se: ROCKstar: Belumosudil i cGVHD - EBMT 2021 Slides). Resultaterne viser, at: inden for 12 måneder I opfølgningsanalyse var ORR for KD025 200 mg QD-gruppe og 200 mg BID-gruppe 73% (95% CI: 60%, 83%, p< 0,0001)="" og="" 77%="" (95="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,="">< 0,0001)),="" dataene="" har="" klinisk="" signifikans="" og="" statistisk="" signifikans.="" derudover="" blev="" remission="" observeret="" i="" alle="" nøglepatientundergrupper,="" og="" fuldstændig="" remission="" blev="" observeret="" i="" alle="" berørte="" organsystemer="" (inklusive="" lunger),="" herunder="" organer="" med="" fibrotisk="">

Belumosudil klarede sig godt i alle sekundære endepunkter: langvarig remission med en median DOR på 50 uger, og 60% af patienterne havde en remissionstid på ≥20 uger. Den 12-måneders fejlfri overlevelsesrate (FFS) var 58%. Hos 60% af patienterne blev der observeret en klinisk signifikant forbedring af Lee Symptom Scale (LSS) score (et mål for livskvalitet) fra baseline. 64% af patienterne var i stand til at reducere kortikosteroiddoser, og 21% af patienterne stoppede behandlingen med kortikosteroider fuldstændigt. Belumosudil tolereredes godt, og bivirkninger var i overensstemmelse med forventningerne hos cGVHD-patienter.

Efterforskeren af ​​ROCKstar-forskningen, formanden for ROCKstar-styregruppen, den medicinske chef for Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC) og professoren i medicin ved Vanderbilt University Medical Center Madan Jagasia sagde tidligere:" cGVHD er en større utilfredse Inden for medicinske behov har belumosudil vist overbevisende resultater i behandlingen af ​​avanceret cGVHD. Det er vigtigt, at belumosudil tolereres meget godt, hvilket gør det muligt for forsøgsdeltagere at overholde behandlingen og opnå meningsfuld terapeutisk lindring. Disse resultater viser, at hvis godkendt, har belumosudil potentialet til at blive hjørnestenen i cGVHD-behandlingsmodellen og vil give meningsfulde og varige fordele for patienter med denne alvorlige sygdom."