Takeda Maribavir fase 3 klinisk succes

Takeda annoncerede for nylig de seneste fase 3-data i TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) -forsøget ved 2021-transplantation og celleterapi (TCT) -konference. Undersøgelsen udføres hos transplantationsmodtagere af ildfast, med eller uden lægemiddelresistens (R / R) cytomegalovirus (CMV) infektion / sygdom. Det antivirale lægemiddel TAK-620 (maribavir) vil blive undersøgt i forbindelse med konventionelle antivirale lægemidler. Virale lægemidler (behandlinger specificeret af forskere [IAT], en kombination af et eller flere af følgende lægemidler:ganciclovirvalganciclovir, foscarnet, cidofovir) blev sammenlignet. Undersøgelsens primære endepunkt er CMV-viræmi-clearance, der bekræftes ved 8. uges behandling (afslutning af behandlingsperioden), og det vigtigste sekundære endepunkt er CMV-clearance og symptomkontrol opretholdt til 16. uge.

Resultaterne viser, at maribavir har overlegen effekt sammenlignet med konventionel antiviral terapi (IAT) og når de primære og vigtige sekundære endepunkter i undersøgelsen. Derudover har maribavir lavere behandlingsrelateret toksicitet sammenlignet med konventionelle antivirale behandlinger.

CMV er en DNA-virus af β herpesvirus-underfamilien med en høj grad af artsspecificitet. Mennesker er den eneste vært for humant cytomegalovirus (HCMV). CMV er en almindelig virus, der kan inficere mennesker i alle aldre. I en alder af 40 år er mere end halvdelen af ​​voksne blevet smittet med CMV, og de fleste har ingen symptomer eller tegn. Imidlertid er CMV-infektion hos mennesker med svækket immunitet (inklusive modtagere af organ- eller stamcelletransplantationer) en alvorlig klinisk komplikation, der kan føre til vævsinvasiv sygdom og i sidste ende dødelig. Eksisterende antivirale terapier kan anvendes til behandling af CMV, men disse terapier kan være begrænsede i deres anvendelse på grund af bivirkninger og / eller lægemiddelresistens.

Maribavir er en oralt biotilgængelig anti-cytomegalovirus (CMV) forbindelse. Det er i øjeblikket det eneste i klinisk fase 3-udvikling, der anvendes til fast organtransplantation (SOT) eller hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) til behandling af antivirale lægemidler efter transplantation til patienter med CMV-infektion / sygdom. I Kina fik maribavir den underforståede licens til kliniske forsøg i april 2020, og dens udviklingsindikationer er: til behandling af cytomegalovirus (CMV) infektion eller sygdom.

Obi Umeh, MD, vicepræsident for Takeda og global projektleder for Maribavir, sagde:" Vi er begejstrede for resultaterne af SOLSTICE-forsøget. De detaljerede resultater, der blev delt på TCT-mødet i 2021, er en vigtig udvikling for transplantationspatienter med øget risiko for CMV. Hvis ikke kontrolleret, kan CMV-infektion / sygdom udgøre alvorlige udfordringer. Hvis maribavir er godkendt, har det potentialet til at omdefinere behandlingen af ​​ildfast CMV efter transplantation, uanset resistens."

Primært endepunkt: I den 8. uge af undersøgelsen blandt transplantationsmodtagere, der fik antiviral behandling for R / R CMV-sygdom / infektion, var andelen af ​​patienter, der opnåede bekræftet CMV-viræmaclearance, i maribavir-behandlingsgruppen (55,7%, n=131 (233%, n=28/117) (95% CI: 32,8%, 22,8-42,7; p< 0,001).="" undergruppeanalysen="" (tilfældigt="" sæt)="" af="" det="" primære="" endepunkt="" viste,="" at:="" (1)="" blandt="" modtagere="" af="" faste="" organtransplantationer="" (sot),="" der="" modtog="" antiviral="" behandling="" for="" r="" r="" cmv-infektion="" sygdom,="" opnåede="" 55,6%="" af="" maribavir-behandlingsgruppen="" bekræftet="" cmv-viræmi="" clearance,="" sammenlignet="" med="" 26,1%="" i="" den="" konventionelle="" behandlingsgruppe;="" (2)="" blandt="" modtagere="" af="" hæmatopoietisk="" celletransplantation="" (hct),="" der="" modtog="" antiviral="" terapi="" for="" r="" r="" cmv-infektion="" sygdom,="" opnåede="" 55,9%="" af="" maribavir-behandlingsgruppen="" bekræftet="" cmv-viræmaclearance,="" 20,8%="" i="" den="" konventionelle="" behandlingsgruppe;="" (3)="" uanset="" baseline="" viral="" belastningskategori="" (lav="" belastning="" [＜="" 9100iu="" ml],="" medium="" høj="" belastning="" [≥9100iu="" ml]),="" modtag="" antiviral="" terapi="" r="" r="" cmv-infektion="" blandt="" transplantationsmodtagere="" med="" sygdom,="" en="" højere="" andel="" af="" patienter="" i="" maribavir-behandlingsgruppen="" opnåede="" bekræftet="" cmv-viræmaclearance="" i="" uge="" 8="" sammenlignet="" med="" den="" konventionelle="" behandlingsgruppe="" (gruppe="" med="" lav="" belastning:="" 62,1%="" versus="" 24,7%;="" gruppe="" med="" middel="" høj="" belastning:="" 43,9%="" mod="">

Nøgle sekundære slutpunkter: Data viser, at maribavir er bedre end konventionelle antivirale lægemiddelregimer ved clearing af CMV-viræmi og opretholdelse af beslægtet symptomkontrol indtil den 16. uge. Analyse af vigtige sekundære endepunkter (tilfældigt sæt) viste, at blandt de transplantatmodtagere, der fik maribavir-behandling, opretholdte 18,7% (44/235) CMV-viræmi-clearance og symptomkontrol i 16. uge af undersøgelsen, mens transplantationsmodtagere, der modtog konventionel behandling Blandt dem, 10,3% (12/117) (p=0,013).

I denne undersøgelse viste transplantationsmodtagere behandlet med maribavir lavere behandlingsrelaterede toksiciteter, som er almindelige i konventionel antiviral terapi. Specifikt havde transplantatmodtagere behandlet med maribavir en lavere forekomst af behandlingsrelateret neutropeni end transplantationsmodtagere behandlet med valganciclovir /ganciclovir(1,7% [4/234] versus 25% [14/56]) sammenlignet med foscarnet-behandlede transplantationsmodtagere er forekomsten af ​​behandlingsrelateret akut nyreskade lavere (1,7% [4/234] mod 19,1 [9 / 47]). Forekomsten af ​​bivirkninger (TEAE) under ethvert behandlingsniveau i maribavir-gruppen og den konventionelle behandlingsgruppe var henholdsvis 97,4% (228/234) og 91,4% (106/116). TEAE, der førte til seponering, var 13,2% (31/234) i maribavir-gruppen og 31,9% (37/116) i den konventionelle behandlingsgruppe. Der var 2 dødsfald på grund af behandlingsrelaterede alvorlige TEAE'er (1 i hver behandlingsgruppe).

Francisco M. Marty, lektor i medicin ved Harvard Medical School og associeret læge ved Brigham and Women's Hospital, sagde: ”Vi er meget glade for, at SOLSTICE-forsøget har nået det primære endepunkt. Maribavir blev sammenlignet med tilgængelige antivirale behandlingsregimer. Blandt patienter behandlet med maribavir var mere end halvdelen af ​​patienterne i stand til at behandle CMV-infektion med succes inden for 8 uger og sammenlignet med aktuelt tilgængelige antivirale behandlingsregimer (valganciclovir /ganciclovirhenholdsvis foscarnet) Sammenlignet med) er der færre neutropeni og akut nyreskade. Disse nye fund er et stort fremskridt i søgningen efter nye behandlinger for cytomegalovirus til transplantationsmodtagere."

Cytomegalovirus (CMV) er en beta-herpesvirus, der normalt inficerer mennesker; 40% -100% af den voksne befolkning har serologiske beviser for tidligere infektion. Imidlertid kan personer med kompromitteret immunsystem udvikle alvorlige sygdomme, herunder patienter, der modtager immunsuppressive midler forbundet med forskellige transplantationer (herunder HCT eller SOT). CMV er normalt latent og asymptomatisk i kroppen, men genaktiveres under immunsuppression. Blandt de anslåede 200.000 voksne transplantationer hvert år er CMV en af ​​de mest almindelige virusinfektioner hos transplantationsmodtagere. Den anslåede forekomst hos SOT-transplantationsmodtagere er 16-56%, og forekomsten hos HCT-transplantationsmodtagere er 30-70%. Genaktivering af CMV kan føre til alvorlige konsekvenser, herunder tab af transplanterede organer, og i ekstreme tilfælde kan det være fatalt. Eksisterende terapier til behandling af CMV-infektion efter transplantation kan vise toksicitet, kræve dosisjusteringer, kræve indlæggelse eller muligvis ikke tilstrækkeligt hæmme viral replikation.

Maribavir tilhører en klasse med lægemidler kaldet benzimidazolnukleosider, som kan målrette mod at hæmme UL97-proteinkinase af CMV og derved potentielt påvirke flere vigtige processer for CMV-replikation, herunder viral DNA-replikation, viral genekspression, indkapsling og moden belægning Skallen undslipper fra kernen i den inficerede celle.

Maribavir er en oral biotilgængelig antiviral terapi, i øjeblikket i klinisk fase III-udvikling, der evalueres for hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller faste organer, der ledsages af CMV-infektion og er resistente eller ildfaste mod nuværende CMV-terapeutiske lægemidler. Det terapeutiske potentiale ved transplantation ( SOT) modtagere. I øjeblikket er maribavir ikke godkendt af noget land. I USA og Den Europæiske Union er maribavir blevet tildelt Orphan Drug Designation (ODD) til behandling af klinisk alvorlig CMV-viræmi i højrisikopatientgrupper og til behandling af CMV-sygdom hos immunkompromitterede patienter. I USA er maribavir også blevet tildelt Breakthrough Drug Designation (BTD) til behandling af CMV-infektion hos transplantationsmodtagere.