Takeda Maribavir modtager prioriteret gennemgang af amerikansk FDA

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) meddelte for nylig, at den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) har accepteret en ny lægemiddelansøgning (NDA) for det antivirale lægemiddel maribavir (TAK-620) og givet prioriteret gennemgang, der anvendes i fast organtransplantation (SOT) ). Eller modtagere af hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) til behandling af ildfast, med eller uden lægemiddelresistens (R / R) cytomegalovirus (CMV) infektion. Hvis det er godkendt, vil maribavir være det første og eneste lægemiddel, der anvendes til transplantationsmodtagere til behandling af R / R CMV-infektion efter transplantation.

CMV er en DNA-virus af β herpesvirus-underfamilien med en høj grad af artsspecificitet. Mennesker er den eneste vært for humant cytomegalovirus (HCMV). CMV er en almindelig virus, der kan inficere mennesker i alle aldre. I en alder af 40 år er mere end halvdelen af ​​voksne blevet smittet med CMV, og de fleste har ingen symptomer eller tegn. Imidlertid er CMV-infektion hos mennesker med svækket immunitet (inklusive modtagere af organ- eller stamcelletransplantationer) en alvorlig klinisk komplikation, der kan føre til vævsinvasiv sygdom og i sidste ende dødelig. Eksisterende antivirale terapier kan anvendes til behandling af CMV, men disse terapier kan være begrænsede i deres anvendelse på grund af bivirkninger og / eller lægemiddelresistens.

Maribavir er en oralt biotilgængelig anti-cytomegalovirus (CMV) forbindelse. Det er i øjeblikket den eneste i klinisk fase 3-udvikling, der anvendes til fast organtransplantation (SOT) eller hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) til behandling af antivirale lægemidler efter transplantation til patienter med CMV-infektion / sygdom. Maribavir er det eneste antivirale lægemiddel CMV, der målretter og hæmmer UL97-proteinkinase og dets naturlige substrat. Nuværende CMV-styring er relateret til vanskelige kompromiser, herunder håndtering af toksicitet og viræmi-clearance. Hvis godkendt, vil maribavir have potentialet til at omdefinere behandlingen af ​​ildfast CMV efter transplantation, uanset resistens.

maribavir NDA er baseret på det afgørende fase 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) forsøg, hvis hovedresultater blev annonceret på Transplant and Cell Therapy (TCT) Conference 2021 i februar i år, og undergruppeanalyseresultaterne var offentliggjort i marts i år i 2021. Annonceret på det 47. årlige møde i European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). De vigtigste resultater viser, at maribavir har overlegen effektivitet sammenlignet med konventionel antiviral terapi (IAT), når det primære og centrale sekundære endepunkt i undersøgelsen. Derudover har maribavir lavere behandlingsrelateret toksicitet sammenlignet med konventionelle antivirale behandlinger. Resultaterne af undergruppeanalyse understøtter effektivitetsresultaterne i hele den randomiserede population.

Obi Umeh, MD, vicepræsident for Takeda og leder af det globale maribavir-projekt, sagde: ”CMV er en af ​​de mest almindelige virusinfektioner hos transplantationsmodtagere. I øjeblikket er mulighederne for antiviral behandling begrænsede. Læger skal være forsigtige med at fjerne virus og håndtere bivirkninger. Balance, som kan påvirke patientpleje og transplantationsresultater. FDA's accept af NDA er en vigtig milepæl for maribavir-projektet at komme videre. Hvis det er godkendt, har maribavir potentialet til at ændre CMV-behandlingslandskabet efter transplantation."

maribavir molekylær struktur

TAK-620-303-undersøgelsen udføres hos transplantationsmodtagere af ildfast, med eller uden lægemiddelresistens (R / R) cytomegalovirus (CMV) infektion / sygdom, og det antivirale lægemiddel TAK-620 (maribavir) vil blive undersøgt. ) Og konventionelle antivirale lægemidler (behandlingen udpeget af efterforskeren [IAT], en kombination af et eller flere af følgende lægemidler: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], western Dofovir [cidofovir]) blev sammenlignet. . Undersøgelsens primære endepunkt er CMV-viremiclearancefrekvensen bekræftet ved 8. uges behandling (slutningen af ​​behandlingsperioden), og det vigtigste sekundære endepunkt er CMV-clearance og symptomkontrol opretholdt til den 16. uge.

Resultaterne af undersøgelsen fra hele forsøgspopulationen viste, at maribavir var bedre end konventionel antiviral terapi med hensyn til CMV-viræmi-clearance ved den 8. uge af undersøgelsen. Specifikt: i den ottende uge af undersøgelsen, blandt transplantationsmodtagere, der fik antiviral behandling med eller uden lægemiddelresistens (R / R), CMV-sygdom / infektion, andelen af ​​patienter, der opnåede bekræftet clearance af CMV-viræmi (55,7%, n=131/235) var mere end det dobbelte af den konventionelle behandlingsgruppe (23,9%, n=28/117) (justeret forskel [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Data fra undergruppeanalysen viste, at blandt transplantationsmodtagere, der blev bekræftet at være genotype-resistent CMV-infektion ved baselineundersøgelsen, var andelen af ​​patienter, der opnåede bekræftet CMV-viræmaclearance i 8. uge af undersøgelsen (ved afslutningen af ​​behandlingsperioden ), behandlet med maribavir Gruppen (62,8%, 76/121) var mere end 3 gange IAT-behandlingsgruppen (20,3%, 14/69) (justeret forskel [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

I denne undersøgelse viste transplantationsmodtagere behandlet med maribavir en lavere forekomst af behandlingsrelaterede toksiciteter, som er almindelige i konventionel antiviral terapi. Specifikt havde transplantatmodtagere behandlet med maribavir en lavere forekomst af behandlingsrelateret neutropeni sammenlignet med transplantationsmodtagere behandlet med valganciclovir / ganciclovir (1,7% [4/234] versus 25% [14/56]) sammenlignet med foscarnet-behandlede transplantationsmodtagere. er forekomsten af ​​behandlingsrelateret akut nyreskade lavere (1,7% [4/234] mod 19,1 [9/47]). Forekomsten af ​​bivirkninger (TEAE) under ethvert behandlingsniveau i maribavir-gruppen og den konventionelle behandlingsgruppe var henholdsvis 97,4% (228/234) og 91,4% (106/116). De mest almindelige TEAE'er i maribavir-gruppen var dysgeusi (35,9%, 84/234), kvalme (8,5%, 20/234) og opkastning (7,7%). Forekomsten af ​​TEAE'er i maribavir-gruppen og den konventionelle behandlingsgruppe, der førte til seponering af undersøgelsesmedicinet, var henholdsvis 13,2% (31/234) og 31,9% (37/116). Der var 2 dødsfald på grund af behandlingsrelaterede alvorlige TEAE'er (1 i hver behandlingsgruppe).

Cytomegalovirus (CMV) er en beta-herpesvirus, der normalt inficerer mennesker; 40% -100% af den voksne befolkning har serologiske beviser for tidligere infektion. CMV er normalt latent og asymptomatisk i kroppen, men kan genaktiveres under immunsuppression. Personer med nedsat immunforsvar kan udvikle alvorlige sygdomme, herunder patienter, der modtager immunsuppressive midler relateret til forskellige transplantationer, såsom hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) eller fast organtransplantation (SOT). Blandt de anslåede 200.000 voksne transplantationer hvert år er CMV en af ​​de mest almindelige virusinfektioner hos transplantationsmodtagere. Den estimerede forekomst hos SOT-transplantationsmodtagere er 16-56%, og forekomsten hos HCT-transplantationsmodtagere er 30-70%. Hos transplantationsmodtagere kan reaktivering af CMV føre til alvorlige konsekvenser, herunder tab af transplanterede organer, og i ekstreme tilfælde kan det være fatalt. Eksisterende terapier til behandling af CMV-infektion efter transplantation kan vise alvorlige bivirkninger, kræve dosisjustering eller undlade at hæmme virusreplikation i tilstrækkelig grad. Derudover kan eksisterende terapier kræve eller forlænge indlæggelse på grund af administration.

Maribavir tilhører en klasse med lægemidler kaldet benzimidazolnukleosider, som kan målrette mod at hæmme UL97-proteinkinase af CMV og derved potentielt påvirke flere vigtige processer for CMV-replikation, herunder viral DNA-replikation, viral genekspression, indkapsling og moden belægning Skallen flygter fra kernen i den inficerede celle.

Maribavir er en oral biotilgængelig antiviral terapi, der i øjeblikket er i klinisk fase III-udvikling, der evalueres for hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller faste organer, der ledsages af CMV-infektion og er resistente eller modstandsdygtige over for nuværende standard CMV-terapeutiske lægemidler. Det terapeutiske potentiale ved transplantation ( SOT) modtagere. I øjeblikket er maribavir ikke godkendt af noget land. I USA og Den Europæiske Union er maribavir blevet tildelt orphan drug design (ODD) til behandling af klinisk alvorlig CMV-viræmi i højrisikopatientgrupper og til behandling af CMV-sygdom hos immunkompromitterede patienter. I USA er maribavir også blevet tildelt Breakthrough Drug Designation (BTD) til transplantationsmodtagere til behandling af CMV-infektioner, der er resistente eller ildfaste mod tidligere behandlinger. I Kina fik maribavir den underforståede licens til kliniske forsøg i april 2020, og dens udviklingsindikationer er: til behandling af CMV-infektioner eller sygdomme.