Hjørnestenen farmaceutisk partner Blueprint afslutter den rullende anvendelse af Pralsetinib til behandling af lungekræft til det amerikanske FDA!

Cornerstone Pharmaceuticals-partner Blueprint Medicines annoncerede for nylig, at den har afsluttet indsendelsen af ​​et rullende lægemiddelansøgning (rullende NDA) til behandling af RET fusionspositiv ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) til den amerikanske Food and Drug Administration (FDA). Ansøgningen får prioriteret gennemgang. Når kvalifikationen for prioritetsanmeldelse er opnået, afsluttes noteringsanmeldelsen inden for 6 måneder. Kliniske forskningsdata viser, at hos patienter med RET-fusionspositiv NSCLC, der ikke har modtaget tidligere behandling og har modtaget platinholdig kemoterapi, er den objektive responsrate (ORR) for foreløbig behandling 73% og 61 hhv.% med varig remission og median varighed af remission (DOR) er ikke nået.

Pralsetinib er designet af Blueprint Medicines og er en oral, potent og meget selektiv hæmmer af RET-fusion og mutationer (inklusive forudsagte resistensmutationer). I juni 2018 opnåede CStone Pharmaceuticals den eksklusive tilladelse til udvikling og kommercialisering af de tre lægemidler pralsetinib, avapritinib, fisogatinib i Stor-Kina (fastlandet, Hong Kong, Macau og Taiwan) fra Blueprint Medicines, Blueprint Medicines holder udviklingen i andre dele af verden Og retten til at kommercialisere disse tre stoffer.

Denne NDA-applikation er baseret på data fra I / II-fase ARROW-studiet. I denne undersøgelse modtog patienter med RET-fusionspositiv NSCLC pralsetinib en gang dagligt på {{1}} mg. Resultaterne af en uafhængig central gennemgang offentliggjort i begyndelsen af ​​januar i år viste, at fra og med november {{2}}, {{3}}, datafristen: (1) af 80 patienter med RET-fusionspositiv NSCLC, der tidligere havde fået platinholdig kemoterapi, den objektive responsrate (ORR) for pralsetinib-behandling) var 6 1% (95% CI: 50 -7 2%); samlet set havde 95% af patienterne tumorkrympning, hvoraf 1 4% havde fuldstændig tumorregression, og median DOR var endnu ikke nået (95% CI: {{4} } 1. 3 måneder, kan ikke vurderes). (2) Blandt 2 6 nyligt behandlede (tidligere ubehandlede) RET-fusionspositive NSCLC-patienter var ORR for pralsetinib-behandling 73% (95% CI: 5 {{ 16}} - 88%), og 1 2% af patienterne opnåede fuldstændig remission (CR), alle patienter havde tumorkrympning. (3) Sikkerheden i denne undersøgelse er i overensstemmelse med tidligere rapporter, pralsetinib tolereres godt, de fleste bivirkninger er karakter 1 eller 2, og kun 4% af alle patienter, der er inkluderet i ARROW-forsøget, er relateret til behandling Bivirkninger stoppet pralsetinib-behandling.

Molekylær struktur af pralsetinib

RET-aktiverede fusioner og mutationer er centrale sygdomsdrivere for mange kræftformer, herunder NSCLC og MTC. RET-fusion involverer ca. 1-2% af NSCLC-patienter og ca. 10-20% af patienterne med papillær thyroideacarcinom (PTC), mens RET-mutationer involverer ca. 90% af patienterne med avanceret MTC. Derudover observeres lavfrekvente RET-ændringer også i kolorektal kræft, brystkræft, bugspytkirtelkræft og andre kræftformer, og RET-fusion observeres også hos NSCLC-patienter med lægemiddelresistens og EGFR-mutationer.

I øjeblikket er der ingen godkendte behandlinger, der selektivt kan målrette mod RET-drevne kræftformer, selvom RET-aktiviteten af ​​nogle godkendte multikinaseinhibitorer (MKI'er) evalueres i kliniske forsøg. Indtil i dag er den kliniske aktivitet, der tilskrives RET-hæmning, usikker for disse godkendte MKI'er, hvilket kan skyldes utilstrækkelig RET-hæmning og off-target-toksicitet. Derfor er der et presserende behov for præcisionsterapier, der selektivt retter sig mod RET-ændringer og forudser lægemiddelresistente mutationer for at give langvarige kliniske fordele.

Pralsetinib er et oral (en gang dagligt), meget effektivt og meget selektivt lægemiddel målrettet mod kræftfremkaldende RET-varianter. Blueprint Medicines gennemgår klinisk udvikling af pralsetinib til behandling af patienter med RET-variant ikke-småcellet lungekræft, medullær thyroideacarcinom og andre solide tumorer. I USA har FDA givet pralsetinib gennembrudsterapi-betegnelse til behandling af patienter med RET-fusion NSCLC, der er fremskredet gennem platinholdig kemoterapi, og RET-mutant medullær skjoldbruskkirtelkarcinom (MTC) -patienter, der kræver systemisk behandling og ingen alternative behandlingsmuligheder .

Pralsetinib blev designet af forskerteamet for Blueprint Medicines baseret på dets proprietære sammensatte bibliotek. I prækliniske studier har pralsetinib altid vist sub-nanomolære titere mod de mest almindelige RET-genfusioner, aktiveringsmutationer og medikamentresistente mutationer. Derudover forbedres selektiviteten af ​​pralsetinib for RET signifikant sammenlignet med de godkendte multi-kinaseinhibitorer, hvoraf effektiviteten for RET øges med mere end 90 gange sammenlignet med VEGFR 2. Ved at hæmme primære og sekundære mutationer forventes pralsetinib at overvinde og forhindre forekomst af klinisk lægemiddelresistens. Denne behandling forventes at opnå langvarig klinisk remission hos patienter med forskellige RET-varianter og har god sikkerhed.