Det første steroid-ildfaste akutte graft-mod-vært-sygdom (GvHD) -behandlingsmiddel! Novartis JAK-inhibitor Jakavi fase III klinisk succes!

Novartis annoncerede for nylig, at resultaterne af nøgelfase III REACH 2 -undersøgelsen er blevet offentliggjort i det øverste medicinske tidsskrift" New England Journal of Medicine" (NEJM). Dataene viser, at sammenlignet med den bedste tilgængelige terapi (BAT), orale JAK 1 / 2 -hæmmere Jakafi (ruxolitinib, ruxolitinib) kan forbedre en række effektindikatorer for patienter med steroid-ildfast akut graft- kontra-vært-sygdom (GvHD).

Det er værd at nævne, at REACH 2 -undersøgelsen er den første fase III-undersøgelse, der med succes nåede det primære endepunkt i behandlingen af ​​akut graft-mod-vært-sygdom (aGvHD), og styrker resultaterne af den tidligere rapporterede fase II Reach 1 undersøgelse. I øjeblikket udfører Novartis en anden nøgelfase III REACH 3 undersøgelse for at evaluere Jakafi' s behandling af patienter med steroid-refraktær kronisk GVHD. Resultaterne vil blive annonceret i anden halvdel af dette år.

I maj 2019 godkendte den amerikanske FDA ruxolitinib (solgt af Incyte i USA under handelsnavnet Jakafi) baseret på resultaterne af enearms fase II REACH 1 undersøgelse til brug hos børn og voksne 12 år og derover til behandling af steroid-ildfast akut transplantation Anti-host-sygdom (GvHD). Det er værd at nævne, at ruxolitinib er det første og eneste lægemiddel, der er godkendt af FDA til behandling af steroid-ildfast GvHD. I REACH 1 -undersøgelsen var den totale responsrate (ORR) for den 28 dag med ruxolitinib-behandling 57%, og den komplette svarprocent (CR) var {{10} }%.

I REACH 2 -undersøgelsen sammenlignet med BAT-behandlingsgruppen blev den samlede remissionsrate (ORR) den 28 dag i Jakavi-behandlingsgruppen markant forbedret (62% mod { {3}}%, p< 0.="" {{5})),="" når="" undersøgelsens="" primære="" slutpunkt.="" med="" hensyn="" til="" centrale="" sekundære="" endepunkter="" sammenlignet="" med="" bat-behandlingsgruppen,="" opretholdt="" jakavi-behandlingsgruppen="" en="" markant="" højere="" andel="" af="" patienterne,="" som="" opretholdt="" en="" varig="" orr="" i="" 8="" uger="" (40%="" mod="" 22="" %,="">< 0.="" {{5}}).="" derudover="" var="" den="" fiaskelfri="" overlevelse="" (ffs)="" i="" jakavi-behandlingsgruppen="" længere="" end="" den="" for="" bat-behandlingsgruppen="" (5.="" 0="" måneder="" vs="" 1.="" 0="" måneder;="" hr="0." {{="" 17}},="" 9="" 5%="" ci:="" 0,3="" 5,="" 0.="" 60)="" og="" andre="" sekundære="" endepunkter="" viste="" også="" positive="" tendenser,="" inklusive="" remission="" varighed="">

I denne undersøgelse blev der ikke observeret nye sikkerhedssignaler, og behandlingsinducerede bivirkninger (AE) var i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for Jakavi. De mest almindelige bivirkninger er trombocytopeni, anæmi og cytomegalovirus (CMV) -infektion. Selvom 38% og 9% af patienterne havde behov for at justere dosis af henholdsvis Jakavi og BAT, var antallet af patienter, der stoppede behandlingen på grund af AE, lavere (11% og {{ 4}} hhv.%).

Robert Zeiser, afdeling for hæmatologi, onkologi og stamcelletransplantation, University Hospital Freiburg, Tyskland, sagde:" Patienter med akut graft-mod-vært-sygdom står over for livstruende udfordringer, og behandlingsmulighederne er begrænsede. Især har næsten halvdelen af ​​patienterne ikke initial steroidbehandling. Nye data fra REACH 2 -studien viser overlegenheden ved Jakavi i forhold til de nuværende standardplejeforskrifter, hvilket yderligere beviser, at målretning af denne JAK-vej er en effektiv strategi i denne svære at behandle sygdom."

John Tsai, leder af global lægemiddeludvikling og medicinsk chef hos Novartis, sagde:" REACH 2 er det første randomiserede fase III-forsøg, der har succes med patienter med steroid-refraktær akut graft-mod-vært-sygdom. Dens overbevisende resultater overbeviste os om, at Jakavi Der er potentiale til at tackle denne ildfaste sygdom. Vi ser frem til drøftelser med tilsynsmyndigheder uden for De Forenede Stater."

Graft-versus-host-sygdom (GvHD) er en immunsygdom forårsaget af reaktion mellem transplantat-mod-vært og er den største komplikation og hovedårsag til død ved allogen hematopoietisk stamcelletransplantation. I dette tilfælde initierer de implanterede celler en immunrespons og angriber transplantationsmodtagerens' s organer. GvHD er opdelt i to former, akutte og kroniske, som kan påvirke en række organsystemer. De mest almindelige påvirkede organer er huden, mave-tarmkanalen og leveren. Klinisk behandles de fleste patienter med glukokortikoider, som er en klasse af steroider, og langvarig brug kan forårsage alvorlige helbredskomplikationer. Patienter med steroid-ildfast akut GVHD kan udvikle alvorlig sygdom med en års dødelighed på ca. 70%. Det anslås, at cirka halvdelen af ​​akutte GVHD-patienter reagerer utilstrækkeligt på steroidbehandling hvert år.

ruxolitinib er en banebrydende oral hæmmer af Janus kinase 1 og Janus kinase 2 (JAK {{2}} / JAK 2). De aktuelle indikationer for dette lægemiddel inkluderer: knogelfibrose, polycythemia vera (PV) og kortikosteroid-refraktær akut graft-mod-vært-sygdom (GvHD). På det amerikanske marked er stofmærket Jakafi, der sælges af Incyte; uden for De Forenede Stater er medicinmærkenavnet Jakavi, der sælges af Novartis.

I øjeblikket udvikler Incyte også ruxolitinib creme, som er i fase III klinisk udvikling: (1) til behandling af patienter med mild til moderat atopisk dermatitis (TRuE-AD-projekt), (2) for behandling af ungdommelig Vitiligo hos voksne (TRuE-V-projekt). Incyte har den globale ret til at udvikle og kommercialisere ruxolitinib creme. De tidligere offentliggjorte fase II-undersøgelsesdata viste, at patienter med ruxolitinib-creme-behandlingsgruppe havde signifikant forbedret ansigtsvitiligo-alvorlighedsindeks-score og systemisk vitiligo-hudlæsiongenfarvning sammenlignet med køretøjskontrol (creme uden medikament) -gruppe. Har en betydelig forbedring. I februar i år var fase III-projektet med ruxolitinib-creme til atopisk dermatitis vellykket.

Det er værd at nævne, at Novartis og Incyte tidligere denne måned annoncerede påbegyndelse af et klinisk fase III-forsøg (RUXCOVID) for at evaluere forholdet mellem ruxolitinib (Jakafi / Jakavi) kombineret standardplejebehandling (SoC) -behandling og ny coronavirus-lungebetændelse (COVID-19 ) Cytokin storm. Cytokin storm er en alvorlig immunoverreaktion, der kan forårsage luftvejsskader på COVID-19 patienter og livstruende luftvejskomplikationer. I denne samarbejdsundersøgelse vil Incyte sponsorere De Forenede Stater og Novartis sponsorere forsøg uden for De Forenede Stater.

Novartis og Incyte sagde, at beslutningen om at indlede ruxolitinib til behandling af COVID-19-relaterede cytokin storme er baseret på prækliniske beviser og foreløbige kliniske beviser fra uafhængige studier, hvilket indikerer, at Jakafi / Jakavi kan reducere antallet af patienter, der har brug for intensiv pleje og mekanisk ventilation. Derudover understøttes denne beslutning af en stor mængde data om sikkerheden og effektiviteten af ​​Jakavi / Jakafi ved sygdomme såsom akut graft-mod-vært-sygdom (GVHD) og myeloproliferative tumorer. Det foreslåede forsøg vil evaluere patienter med svær COVID-19 forårsaget af en ny coronavirus (SARS-CoV-2) infektion og vil bruge Jakavi / Jakafi i kombination med standardpleje (SoC) og sammenligne den med SoC.

Da mange patienter med alvorlige luftvejssygdomme (såsom lungebetændelse) forårsaget af COVID-19 har træk, der er i overensstemmelse med forbedret cytokinstorm og aktivering af JAK-STAT-vejen, kan det spekuleres i, at ruxolitinib kan spille en rolle i behandlingen af ​​disse patienter.

Foruden Novartis og Incyte meddelte Lilly også denne måned, at den har nået en aftale med National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) under National Institutes of Health (NIH) om at inkludere den mundtlige JAK 1 / JAK 2 hæmmer baricitinib i NIAID's tilpasning En gruppe af seksuelle COVID-19 behandlingsforsøg gennemførte en undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​baricitinib som et potentielt terapeutisk lægemiddel til behandling af indpatienter, der er diagnosticeret med COVID-19. Undersøgelsen blev lanceret i USA denne måned og planlægger at udvide til andre regioner som Europa og Asien. Undersøgelsen forventer resultater i de næste 2 måneder.

I betragtning af den inflammatoriske kaskade i COVID-19 betragtes den anti-inflammatoriske aktivitet af baricitinib som potentielt gavnlige virkninger i behandlingen af ​​COVID-19, og det er værd at yderligere undersøgelse hos COVID-19 patienter. (fra Bioon.com)