Inhibitoren Iptacopan er effektiv til behandling af paroksysmal natlig hæmoglobinuri (PNH)!

Novartis annoncerede for nylig dataene fra et fase 2 -klinisk studie (NCT03896152) af iptacopan (LNP023) i behandlingen af ​​paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH). Resultaterne viste, at hos PNH-patienter, der ikke tidligere havde modtaget en C5-hæmmer, reducerede iptacopan monoterapi i 12 uger signifikant intravaskulær og ekstravaskulær hæmolyse, og de fleste patienter opnåede hurtig og langvarig forbedring uden blodtransfusion. I denne undersøgelse tolereredes iptacopan godt, og der var ingen uventede sikkerhedsresultater.

De nye forskningsresultater viser potentialet ved iptacopan som monoterapi for PNH. Resultaterne af en anden åben fase II-undersøgelse (NCT03439839), der tidligere blev offentliggjort i" Lancet Hematology" viste, at PNH med aktiv hæmolyse efter modtagelse af standardbehandling (C5-hæmmer Soliris [eculizumab]) Hos patienter forbedrede iptacopan som en tillægsbehandling signifikant den hæmatologiske respons og biomarkører for sygdomsaktivitet. Denne fordel blev fortsat bevaret hos patienter, der afbrød behandlingen med Soliris.

PNH er en sjælden, livstruende blodsygdom karakteriseret ved komplement-drevet hæmolyse, trombose og nedsat knoglemarvsfunktion, hvilket fører til anæmi, træthed og andre invaliderende symptomer, som kan påvirke patientens livskvalitet alvorligt. På trods af brugen af ​​nuværende anti-C5 standardbehandlingsterapier til behandling, er en stor del af PNH-patienterne stadig anæmiske og afhængige af blodtransfusioner.

Den kemiske struktur af iptacopan

iptacopan er en førsteklasses, oral, potent, selektiv, lille molekyle og reversibel faktor B-hæmmer. Faktor B er en vigtig serinprotease i komplementsystemets alternative vej. I øjeblikket udvikles iptacopan til behandling af nogle nyresygdomme, der er involveret i komplementsystemet og har betydelige uopfyldte behov, herunder paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH), IgA nefropati (IgAN), C3 glomerulær sygdom (C3G), atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom (aHUS), membranøs nefropati (MN).

Nyligt offentliggjorte fase II -data viste, at behandling af IgAN med iptacopan reducerede proteinuri og stabiliserede nyrefunktionen, og behandling af C3G reducerede nedgangshastigheden for estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og stabiliseret nyrefunktion.

iptacopan er det mest avancerede aktiv i Novartis pipeline af nyresygdomme, og målet er komplementalternativvejen, som er en vigtig drivkraft for komplement-drevet nyresygdom (CDRD). Tidligere har iptacopan fået tildelt Orphan Drug Designation (ODD) til behandling af PNH og C3G af den amerikanske FDA og EU EMA, ODD til behandling af IgAN af EMA, gennembrudslægemiddelbetegnelse (BTD) til behandling af PNH af FDA og C3G ved EMA Priority Drug Eligibility (PRIME).

Komplementaktiveringskaskade-PNH terapimodulationsmål

NCT03896152 er et multi-country, multi-center, open-label, randomiseret, 2-kohort, dosis-interval fase 2-studie. Det blev udført hos 13 voksne patienter med PNH, der havde aktiv hæmolyse inden for de første 3 måneder og ikke modtog komplementundertrykkende behandling. Effekt, sikkerhed, farmakokinetik/farmakodynamik af iptacopan som monoterapi.

Resultaterne viste, at alle patienter, der afsluttede 12 ugers behandling (n=11) nåede det primære endepunkt: lactatdehydrogenase (LDH) niveauer blev reduceret med mindst 60%. LDH er en biomarkør for intravaskulær hæmolyse. Det er vigtigt, at bortset fra en patient, der modtog en enkelt transfusion af røde blodlegemer (RBC), havde resten af ​​patienterne ikke en blodtransfusion i løbet af 12-ugers behandlingsperiode. Patientens andre biomarkører for hæmolyse viste også forbedring med en signifikant stigning i andelen af ​​PNH RBC, hvilket indikerede, at både intravaskulær og ekstravaskulær hæmolyse var fuldt kontrolleret.

I løbet af 12 ugers behandlingsperiode blev der ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger eller tromboemboliske hændelser, og der opstod ingen uventede sikkerhedsresultater. To patienter afbrød behandlingen med iptacopan, inden de afsluttede 12 ugers behandling: Den ene patient skyldtes ikke-alvorlig hovedpine, og den anden patient skyldtes en læges afgørelse på grund af en forværring af eksisterende neutropeni. De mest almindelige bivirkninger var hovedpine (31%), ubehag i maven (15%), forhøjet alkalisk phosphatase i blodet (15%), hoste (15%), orofaryngeal smerte (15%), feber (forhøjet kropstemperatur); 15%), infektion i øvre luftveje (15%).

John Tsai, chef for global lægemiddeludvikling og cheflæge i Novartis, sagde:" PNH er en sjælden, livstruende blodsygdom, der kræver nye behandlingsmuligheder. Disse positive resultater styrker iptacopan yderligere som en lovende oral monoterapi. Potentiel. Vi er glade for fortsat at undersøge potentialet ved iptacopan som en ny standard for PNH -behandling i det igangværende fase 3 -studie."