En ny klasse af hypoglykæmiske stof imeglimin: unik mekanisme giver ubegrænset potentiale, vil blive lanceret i 2021

Poxel SA er en biofarmaceutisk virksomhed med hovedsæde i Lyon, Frankrig, dedikeret til udvikling af innovative behandlingsformer til behandling af metaboliske sygdomme, herunder type 2 diabetes og ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). For nylig annoncerede virksomheden resultaterne af to fase 3 undersøgelser (TIMES 2, TIMES 3) af den nye orale hypoglykæmiske stof imeglimin i behandlingen af type 2 diabetes på 56th European Association for the Study of Diabetes (EASD) årsmøde. Resultaterne viste, at imeglimin nåede de primære endepunkter og mål, og viste god sikkerhed og tolerabilitet.

Imeglimin er en første-i-klasse stof med en ny virkningsmekanisme (MOA) rettet mod mitokondrielle bioenergetics, som kan forbedre insulin sekretion lidelser og insulinfølsomhed, begge er vigtige faktorer, der fører til type 2 diabetes. Imeglimin har en unik dobbelt virkningsmekanisme og har potentiale til at behandle type 2-diabetes i alle faser af den nuværende behandlingsmodel. Det kan bruges som en monoterapi eller som et supplement til andre hypoglykæmiske behandlinger.

I august i år indgav Poxels partner Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) en imeglimin New Drug Application (NDA) i Japan, som forventes at blive godkendt til markedsføring i 2021. Ansøgningen er baseret på data fra fase III kliniske udviklingsprojekt TIMES. Projektet omfatter 3 centrale fase III-undersøgelser (TIMES1, TIMES2, TIMES3), der involverer mere end 1.100 patienter i Japan. I disse undersøgelser, dosis af imeglimin er 1000 mg, mundtligt to gange om dagen. Resultaterne af undersøgelsen bekræftede effekten, sikkerheden og tolerabiliteten af imeglimin som monoterapi kombineret med de markedsførte orale hypoglykæmiske lægemidler eller insulinpræparater til behandling af japanske type 2-diabetespatienter.

imeglimin kemisk struktur (billede kilde: Wikipedia)

--TIMES 2 undersøgelse: Det er en 52-ugers, open-label, parallel-gruppe fase 3 undersøgelse, der indskrev 714 japanske patienter med type 2 diabetes til at vurdere den langsigtede sikkerhed og effekt af imeglimin. I denne undersøgelse blev imeglimin administreret oralt (1000 mg, to gange om dagen) som et enkelt middel eller kombineret med eksisterende hypoglykæmiske lægemidler, herunder en DPP-4-hæmmer, en SGLT2-hæmmer, og et A-biguanidelæg-lægemiddel, et sulfonylurea-lægemiddel, et glinidmedicin, en α-glucosidase-hæmmer, et thiazolidin-lægemiddel og et injektions-GLP1-receptororrotoritist.

EASD-mødet rapporterede detaljerede data om den kombinerede behandlingsgruppe af imeglimin og andre orale hypoglykæmiske lægemidler. Resultaterne viste, at ved afslutningen af 52 ugers behandling var ændringerne i HbA1c i hver kombinationsbehandlingsgruppe fra baseline: DPP-4-inhibitor (-0,92 %), thiazolidindione (-0,88%), α-glucoside enzymhæmmere (-0,85%), gliclader (-0,70%), metformin (en biguanide, -0,67%), SGLT2-hæmmere (-0,57%), sulfonylurea (-0,56%). Som monoterapi med imeglimin var ændringen fra baseline i HbA1c (-0,46%). I betragtning af at DPP-4-hæmmere er i en førende position på det japanske marked, og omkring 80% af patienter med type 2 diabetes modtager denne type lægemiddelbehandling, den bemærkelsesværdige effekt observeret i den kombinerede anvendelse af imeglimin og DPP-4 hæmmere er meget slående.

Resultaterne af undersøgelsen yderligere styrke de differentierede karakteristika imeglimin, viser, at imeglimin har en dobbelt mekanisme til at øge insulin sekretion og forbedre insulinfølsomheden, og viser øget effektivitet, når det kombineres med lægemidler med komplementære virkningsmekanismer. I denne undersøgelse viste imeglimin god sikkerhedstolerance og var i overensstemmelse med tidligere undersøgelser.

--TIMES 3 undersøgelse: Det er en 16-ugers, dobbelt-blind, placebo-kontrolleret, randomiseret undersøgelse med en 36-ugers åben etiket ekspansion periode. Undersøgelsen omfattede i alt 215 japanske patienter med type 2-diabetes, som fik insulinbehandling med dårligt kontrolleret blodsukker, og evaluerede effekten og sikkerheden af imeglimin kombineret med insulin. Studiets primære endepunkt var ændringen fra baseline i glycosyleret hæmoglobin A1c (HbA1c) ved den 16.

Resultaterne viste, at i den dobbeltblinde placebokontrollerede randomiserede fase imeglimin kombineret med insulinbehandling viste en signifikant hypoglykæmisk effekt: Ved den 16.<0.0001), reaching="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="">

I den åbne udvidelsesperiode fik 208 patienter, som fuldførte den 16-ugers dobbeltblinde periode oral imeglimin (1000 mg, to gange dagligt) og insulinbehandling i 36 uger. Ved afslutningen af den åbne ekspansionsperiode var det observerede fald i HbA1c: (1) Patienter, som fik imeglimin- og insulinbehandling i 52 uger (imeglimin + insulinbehandling i 16 uger, imeglimin + insulinbehandling i 36 uger) skiftede fra baseline til -0,64 %; (2) For patienter, som har fået imeglimin og insulin inden for de sidste 36 uger (placebo + insulin i 16 uger, imeglimin + insulin i 36 uger), var ændringen fra baseline -0,54 %.

Samlet set blev imeglimin observeret at have gunstig sikkerhed og tolerabilitet i hele 52 uger. I løbet af de første 16 uger af dobbeltblind placebokontrolleret behandling var forekomsten af bivirkninger (TEAE) under behandlingen den samme som i placebogruppen. I forlængelsesperioden på 36 uger var sikkerheden og tolerancen i overensstemmelse med den første del af forsøget. Ingen alvorlig hypoglykæmi hændelse forekom, og de fleste rapporterede hypoglykæmi hændelser var milde.

Imeglimin tilhører en ny klasse af orale kemiske præparater kaldet Glimins. Det er den første kandidat produkt af denne klasse af lægemidler til at indtaste klinisk udvikling. Det har en unik virkningsmekanisme, mål mitokondrielle bioenergetics, og er den eneste, der samtidig kan målrette en mundtlig hypoglykæmisk stof, der fungerer i alle tre vigtige organer (lever, muskel, og bugspytkirtlen) for glukose homøostase.

Imeglimin har vist sig at reducere blodsukkeret ved at øge insulinsafretion, forbedre insulinfølsomheden og hæmme gluconogenesis. Denne virkningsmekanisme har også potentiale til at forebygge endoteldysfunktion og diastolisk dysfunktion og har en beskyttende virkning på mikrovaskulære og makrovaskulære defekter forårsaget af diabetes. Desuden har imeglimin også en potentiel beskyttende effekt på overlevelse og funktion af β celler.

Denne unikke virkningsmekanisme giver imeglimin ubegrænset potentiale til at behandle type 2 diabetes i næsten alle faser af den nuværende hypoglykæmiske behandlingsmodel, herunder som en monoterapi eller som en add-on terapi til andre hypoglykæmiske lægemidler.

Poxel og Sumitomo Pharmaceuticals etablerede i oktober 2017 et strategisk partnerskab om at udvikle og kommercialisere imeglimin til behandling af type 2-diabetes i Japan, Kina, Sydkorea og 9 andre sydøstasiatiske og østasiatiske lande. I februar 2018 underskrev Roivant Sciences og Poxel en 650 millioner dollars aftale om at udvikle og kommercialisere imeglimin på markeder uden for de førnævnte lande og regioner, herunder USA og Den Europæiske Union. I øjeblikket planlægger Metavant Sciences og Poxel, virksomheder under Roivant Sciences, at gennemføre kliniske fase III-projekter i USA og EU.