Forskere har udviklet en BTK kinase hæmmer

For nylig, den farmaceutiske team ledet af Liu Qingsong og Liu Jing, forskere ved Institute of Health and Medical Technology, Hefei Institute of Material Science, Kinesiske Academy of Sciences, udviklet en ny generation af meget selektiv og meget aktiv BTK kinase hæmmere for B-celle non-Hodgkins lymfom Agent CHMFL-BTK-85. Dette er endnu et fremskridt holdet har gjort i forskning af BTK kinase hæmmere efter CHMFL-BTK-01 og CHMFL-BTK-11. Relaterede forskningsresultater offentliggøres online på Signal Transduction og målrettet terapi.

B-celle non-Hodgkins lymfom er en almindelig ondartet kræft, forekomsten stiger med alderen, og overlevelsesraten for patienter er lav. Brutons tyrosinkinase (BTK) er en ikke-receptortyrolasekinase. Undersøgelser har vist, at overekspression og aktivering af BTK kinase er en af de vigtigste patogene faktorer, der forårsager denne type kræft. Derfor har udviklingen af meget selektive BTK kinasehæmmere stor klinisk værdi.

I den indledende forskning udviklede forskerholdet en række BTK kinase-hæmmere med uafhængige intellektuelle ejendomsrettigheder gennem lægemiddeldesign og screeningsmetoder med høj kapacitet, herunder CHMFL-BTK-01 og CHMFL-BTK-11, men ovennævnte små molekylelægemidler Utilstrækkelig sex. For yderligere at forbedre sin aktivitet, selektivitet og druggability fortsatte forskerholdet derfor med at udvikle en lille molekylehæmmer CHMFL-BTK-85 med god druggability gennem strukturbaserede lægemiddeldesignmetoder. Undersøgelser af protein- og celleniveauerne viser, at CHMFL-BTK-85 kan opnå selektivitet mellem BTK og EGFR, ITK, JAK3, HER2 og andre kinaser. Sammenlignet med den markedsførte BTK-hæmmer ibrutinib kan det reducere den hæmmende virkning på immuncellemedieret ADCC betydeligt.

I det toksikologiske eksperiment med mus, der blev administreret kontinuerligt i 14 dage, havde CHMFL-BTK-85 ingen åbenlys toksicitet ved en dosis på 800 mg/kg/dag. Disse eksperimentelle resultater kontrollerer yderligere, at selektive BTK-hæmmere kan have højere sikkerhed i kliniske anvendelser.

Med hensyn til lægemiddeleffekt evaluering hos dyr, CHMFL-BTK-85 kan i væsentlig grad hæmme væksten af mus subkutane xenografter konstrueret af TMD8 celler ved en dosis på 100 mg/kg/dag, med en tumor hæmning sats (TGI) på 96%, som er musen ortotopisk tumor model konstrueret af REC-1 celler kan betydeligt forlænge overlevelsestid af dyr.

På nuværende tidspunkt er forskerholdet i gang med en yderligere præklinisk evaluering af CHMFL-BTK-85 for hurtigt at fremme lægemidlet til at komme ind i den industrielle udviklingsfase. Forskningsarbejdet er støttet af National Science and Technology Major Project of "Major New Drug Creation", National Natural Science Foundation of China, Special Funding Project of China Postdoctoral Fund, og Frontier Science Key Research Program af den kinesiske Academy of Sciences.