Amgens nye hjerte-myosinaktivator, omecamtiv mecarbil, nåede det vigtigste sammensatte effektslutpunkt i fase 3 kliniske forsøg!

Amgen og dets partnere Cytokinetik og Servier nylig annonceret de vigtigste resultater af de vigtigste fase 3 kliniske undersøgelse GALACTIC-HF af omecamtiv mecarbil i behandlingen af kronisk hjertesvigt på American Heart Association (AHA) 2020 videnskabelige møde. Relaterede resultater blev også offentliggjort i "New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil er en ny type selektiv hjerte myosin aktivator designet til direkte at målrette sammentrækning mekanisme af hjertet. I øjeblikket er omecamtiv mecarbil ved at blive udviklet til behandling af kronisk hjertesvigt (HFrEF) med reduceret udslyngning fraktion. I maj i år, den amerikanske FDA tildelt Fast Track Qualification (FTD) for omecamtiv mecarbil til behandling af HFrEF.

GALACTIC-HF er en af de største fase III globale kardiovaskulære resultat undersøgelser udført inden for hjertesvigt behandling hidtil. Det inkluderede 8.256 patienter med HFrEF, der fik standardbehandling i 35 lande. Disse patienter var New York Heart Association (NYHA) Grade II-IV, venstre ventrikulær udslyngning fraktion (LVEF) ≤35%, forhøjet natriuretisk peptid, og hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt på tidspunktet for tilmelding i undersøgelsen, eller indlæggelse eller indlæggelse på grund af hjertesvigt inden for et år før screening Skadestue. Formålet med undersøgelsen var at vurdere, om tilsætning af omecamtiv mecarbil til standardbehandling kan reducere risikoen for hjertesvigt (hjertesvigt og anden akut behandling for hjertesvigt) og hjerte-kar-død hos patienter med HFrEF.

Resultaterne viste, at omecamtiv mecarbil nåede det vigtigste sammensatte effektmål: efter en median opfølgning på 21,8 måneder, hos patienter, der fik standardbehandling, reducerede omecamtiv mecarbil kardiovaskulære (CV) døds- eller hjertesvigthændelser (hjertesvigt) sammenlignet med placebo. Risikoen for det primære sammensatte endepunkt for hospitalsindlæggelse eller anden akut behandling for hjertesvigt blev statistisk signifikant reduceret (HR=0,92; 95%CI: 0,86, 0,99; p=0,025). 37,0 % (n=1523/4112) af patienterne i behandlingsgruppen omecamtiv mecarbil havde den første primære endepunktshændelse sammenlignet med 39,1 % (n=1607/4112) i placebogruppen. Når denne effekt er observeret, der er ingen tegn på øget myokardie iskæmisk hændelser, ventrikulære arytmier, hjerte-kar-eller all-cause dødsfald.

Blandt de mest omfattende og forskelligartede patienter, der blev inkluderet i moderne hjertesvigt, blev det observeret, at den sammensatte endepunktsrisiko for hjertesvigt eller hjerte-kar-død blev statistisk signifikant reduceret, mens den samlede forekomst af bivirkninger i hver behandlingsgruppe ikke var tydeligvis ubalanceret. GALACTIC-HF-studiet omfattede indlagte patienter og ambulante patienter, og andelen af patienter med moderat til svær hjertesvigt symptomer og lav udslyngning fraktion, systolisk blodtryk og nyrefunktion var højere.

Der blev ikke observeret nogen reduktion i tiden til det sekundære endepunkt for CV-død. 808 patienter (19,6 %) i omecamtiv mecarbil behandlingsgruppe og 798 patienter (19,4%) placebogruppen døde af hjerte-kar-sygdom (HR=1,01; 95%CI: 0,92-1,11; p=0,86). Ifølge den samlede kontroltestprocedure og randomiserede indstilling er ændringen i KCCQ's samlede symptomscore fra baselineinspektion til uge 24 (gennemsnitlig forskel hos indlagte patienter [95%CI]: 2,50[0,54, 4.46], gennemsnitlig forskel i ambulante patienter: -0,46[ -1,40,0,48], kombineret p=0,028), nåede ikke den statistiske signifikanstærskel (P=0,002) i den præspecificerede analyse. Ifølge den forud specificerede statistiske analyse blev der ikke nået andre sekundære endepunkter.

I de fleste præspecificerede undergrupper er effekten af omecamtiv mecarbil konsistent, og hos patienter med lav venstre ventrikulær udslyngningsfraktion har den en potentielt større terapeutisk virkning (LVEF≤28%, n=>4000, HR =0,84; 95%CI: 0,77, 0,92; interaktion p=0,003). Sammenlignet med placebo reducerede omecamtiv mecarbil også signifikant koncentrationen af NT-proBNP med 10% (95% CI: 6-14%) uge 24.

I GALACTIC-HF-studiet synes den overordnede sikkerhed af omecamtiv mecarbil at være i overensstemmelse med data fra tidligere forsøg. Bivirkninger af studiemedicinen og seponering af behandlingen var afbalancerede mellem behandlingsgrupperne. Generelt var den samlede forekomst af myokardieiskæmi, ventrikulær arytmi og død ens i behandlingsgruppen og placebogruppen. Desuden var der ingen signifikant forskel i systoliske blodtryksændringer mellem omecamtiv mecarbil-gruppen og placebogruppen ved baseline og efter 24 eller 48 uger. På disse to tidspunkter, sammenlignet med placebogruppen, havde patienterne i omecamtiv mecarbil-gruppen et lille, men betydeligt fald i hjertefrekvensen. Sammenlignet med placebogruppen steg mediankoncentrationen af hjertetroponin I i omecamtiv mecarbil-gruppen med 4 ng/L fra baseline (95% CI: 3-5; detektionsgrænsen var 6 ng/L).

John Teerlink, formand for eksekutivkomitéen for GALACTIC-HF kliniske forsøg, professor i medicin ved University of California, San Francisco, og direktør for hjertesvigt på San Francisco Veterans Affairs Medical Center, sagde: "Som den globale befolkning fortsætter med at ældes, hjertesvigt er stadig en stadig mere alvorlig klinisk problem. Finansielle byrde. Resultaterne af GALACTIC-HF-undersøgelsen viser, at omecamtiv mecarbil som en selektiv hjerte-myosinaktivator på en meningsfuld måde kan forbedre patienternes prognose. Resultaterne viser også, at hjertestyrken fra en stor præ-udpeget undergruppe med stærkt reduceret kontraktile funktion Fejlpatienter kan drage større fordel af dette nye testmedicin, og denne observation er i overensstemmelse med lægemidlets vigtigste farmakologiske effekt i stigende hjertefunktion."

Dr. Fady I. Malik, Executive Vice President for forskning og udvikling af cytokinetik, sagde: "GALACTIC-HF er et skelsættende klinisk forsøg. Vi er meget glade for, at det har inkluderet de mest omfattende indlagte og ambulante patienter i moderne hjertesvigt forsøg. Omecamtiv mecarbil Det samlede primære effektendepunkt viser en positiv effekt, og det er især gavnligt for patienter med nedsat udslyngningsfraktion, uden at ubalanceret den samlede forekomst af bivirkninger. Vi ser frem til at fortsætte med at drøfte de næste skridt i projektet med Amgen. Bestemme retningen for den fremtidige udvikling."

omecamtiv mecarbil molekylær struktur

Hjertesvigt er en alvorlig sygdom, der påvirker mere end 26 millioner mennesker på verdensplan, og omkring halvdelen af dem har reduceret venstre ventrikelfunktion. Sygdommen er hovedårsagen til hospitalsindlæggelse og genindlæggelse for personer på 65 år og derover. På trods af udbredt brug af standard behandlinger og fremskridt inden for pleje, prognosen for patienter med hjertesvigt er fortsat dårlig. Det anslås, at omkring en femtedel af mennesker over en alder af 40 er i risiko for hjertesvigt, og omkring halvdelen af patienter diagnosticeret med hjertesvigt vil dø inden for 5 år efter deres første indlæggelse.

Omecamtiv mecarbil er en ny, selektiv, hjerte myosin aktivator, der binder sig til den katalytiske domæne myosin. Prækliniske undersøgelser har vist, at myokardiehuosinaktivator kan øge myokardiekontraktiliteten uden at påvirke den intracellulære calciumkoncentration af myokardieceller eller myokardieiltforbrug. Cardiac myosin er et cytoskeletal motorprotein i kardiomyocytter, som er direkte ansvarlig for at omdanne kemisk energi til mekanisk kraft, der forårsager myokardiesammentrækning.

I øjeblikket er omecamtiv mecarbil ved at udvikle en behandling for hjertesvigt med reduceret udslyngning fraktion (HFrEF) i samarbejde med Amgen og Cytokinetik, med finansiering og strategisk støtte fra Servier. Holdet er i gang med et omfattende fase III klinisk udviklingsprojekt, som omfatter to fase III-forsøg: (1) GALACTIC-HF-forsøg, som evaluerer virkningerne af omecamtiv mecarbil og placebo på patienternes kardiovaskulære resultater; (2) METEORIC -HF-forsøg til vurdering af virkningen af omecamtiv mecarbil og placebo på patienternes træningskapacitet (vurderet ved kardiopulmonal testning).