AstraZeneca og Dogma nåede til enighed: at opnå verdens første orale lille molekyle PCSK9-hæmmer!

For nylig annoncerede AstraZeneca og Dogma Therapeutics en aftale om at opnå sidstnævntes prækliniske orale PCSK9-hæmmerprogram. AstraZeneca' s mål er at fremme projektet til den kliniske udvikling af dyslipidæmi (dyslipidæmi i blodet) og familiær hyperkolesterolæmi (en almindelig genetisk sygdom, der forårsager højt kolesteroltal).

AstraZeneca forventer, at projektet vil indgå i den kliniske udviklingsfase i 2021. I øjeblikket er der ingen orale PCSK9-hæmmere tilgængelige for patienter eller klinisk udvikling. PCSK9 er et protein, der regulerer niveauet af lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) i blodet. Øget PCSK9-aktivitet er relateret til lipoproteinkolesterol med høj densitet. PCSK9-hæmmeren opnået af AstraZeneca denne gang er et lille molekyle, der direkte binder til en ny del af PCSK9. I prækliniske modeller har dette molekyle vist sig at blokere PCSK9-aktivitet og reducere LDL-C.

Mene Pangalos, Executive Vice President for R& D for AstraZeneca Biopharmaceuticals, sagde: ”Forhøjet LDL-C er en nøglefaktor for hjerte-kar-sygdomme, der forårsager 2,6 millioner dødsfald verden over hvert år. Selvom PCSK9 er et effektivt mål for at sænke LDL-C, har det imidlertid været ekstremt udfordrende at bruge små molekyler til at hæmme dette mål. Denne aftale med Dogma Therapeutics giver os en mulighed for at udvikle det første lille molekyle, oral biotilgængelig PCSK9-hæmmer til kardiovaskulære sygdomspatienter."

Brian Hubbard, administrerende direktør for Dogma Therapeutics, sagde:" Vi har etableret et robust datasæt, der fremhæver potentialet og sikkerheden i vores orale PCSK9-program til at reducere LDL-C. Denne aftale med AstraZeneca er i tråd med vores strategi. Målet er at fremskynde udviklingen af ​​lægemidler og give behandling til patienter, der ikke kan nå målet LDL-C."

Proprotein convertase subtilisin 9 (PCSK9) er en nøglemekanisme for kroppen til at regulere LDL-C. PCSK9-protein kan reducere leverens' s evne til at fjerne lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) fra blodet, og LDL-C anerkendes som en væsentlig risikofaktor for hjerte-kar-sygdom (CVD). PCSK9-målet giver en ny behandlingsmodel til bekæmpelse af LDL-C, der betragtes som den største fremgang inden for lipidsænkende efter statiner (såsom Lipitor).

Indtil nu er to monoklonale antistoflægemidler rettet mod inhiberingen af ​​PCSK9-protein blevet godkendt til markedet, nemlig Amgens Repatha og Sanofi / Regenerons Praluent. Derudover gennemgår Novartis' s subkutane siRNA-behandling inclisiran lovgivningsmæssig gennemgang i USA og Den Europæiske Union. Hvis godkendt, bliver inclisiran det første og eneste kolesterolsænkende lægemiddel i siRNA-kategorien.

I modsætning til det monoklonale antistof PCSK9-hæmmerlægemiddel, som et RNAi-lægemiddel, virker inclisiran direkte ved at lukke produktionen af ​​PCSK9-protein i leveren. Inclisiran er en slags siRNA, der bruger den naturlige proces med human RNA-interferens til at binde til mRNA, der koder for PCSK9-proteinet, for at reducere mRNA-niveauer og forhindre leveren i at producere PCSK9-protein gennem RNA-interferens og derved forbedre leverens evne til at fjerne LDL-C fra blodet, og realiser reduktionen af ​​LDL-C-niveauet.