AstraZeneca Koselugo (selumetinib) er ved at blive godkendt i EU og opført i USA!

AstraZeneca meddelte for nylig, at Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) Komité for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) har udsendt en positiv gennemgang, der tyder på, at det målrettede kræftmiddel Koselugo (selumetinib) bør godkendes på visse betingelser. En ny type oral kinase-hæmmer til behandling af symptomatisk, unresectable plexiform neurofibroma (PN) hos pædiatriske patienter med neurofibromatosis type 1 (NF1). Chmp's udtalelser vil nu blive forelagt Europa-Kommissionen (EF) til gennemgang, som forventes at træffe en endelig beslutning om revision inden for de næste to måneder. Hvis det godkendes, vil Koselugo blive det første lægemiddel til behandling af NF1 i Europa.

NF1 er en invaliderende genetisk sygdom i nervesystemet, med en global forekomst af en sag i hver 3.000 mennesker. Hos 30-50% af NF1-patienter forekommer tumoren på nerveskeden (plexiform neurofibroma [PN1]), hvilket kan forårsage kliniske problemer som: vansiring, luftvejsdysfunktion, synshandicap, blære / tarm dysfunktion .

I april 2020 blev Koselugo godkendt af det amerikanske FDA til behandling af NF1-relateret symptomatisk, ubrugelig plexiform neurofibromas (PN) hos pædiatriske patienter med NF1 i alderen ≥2 år. Det er værd at nævne, at Koselugo er det første lægemiddel, der er godkendt af det amerikanske FDA til behandling af NF1. Tidligere blev Koselugo tildelt Orphan Drug Designation (ODD) og Breakthrough Drug Designation (BTD) til behandling af NF1. Koselugo er en kinase-hæmmer, hvilket betyder, at det kan virke gennem nøgleenzymer for at forhindre væksten af tumorceller.

CHMP's positive gennemgangsudtalelser er baseret på resultaterne af fase II SPRINT Stratum 1-forsøget. Dette er et forsøg sponsoreret af National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). De relevante resultater er blevet offentliggjort i det øverste internationale medicinske tidsskrift "New England Journal of Medicine" (NEJM), se: Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform.

Data viser, at Koselugo (mundtligt, to gange om dagen) monoterapi har betydelige kliniske fordele for patienterne: det kan løbende reducere tumorstørrelse, lindre smerter, forbedre den daglige funktion og den generelle sundhedsrelaterede livskvalitet. I dette forsøg var den objektive responsrate (ORR) for Koselugo-behandling 66%, og 33 ud af 50 patienter bekræftede delvise reaktioner. ORR er defineret som en reduktion i tumor volumen med mindst 20%.

NF1 er en sjælden sygdom, der er invaliderende, progressiv og ofte vansirende. Denne sygdom starter normalt tidligt i livet og er forårsaget af mutationer eller defekter i specifikke gener. NF1 er normalt diagnosticeret i den tidlige barndom. NF1 er til stede i omkring en ud af 3.000 babyer, som er kendetegnet ved ændringer i hudfarve (pigmentering), nerve- og knogleskader og risikoen for at udvikle godartede og ondartede tumorer gennem hele livet. 30%-50% af patienter med NF1 har en eller flere plexiform neurofibromer (PN). Den vigtigste behandling for PN er kirurgisk resektion. Desværre, på grund af placeringen eller mængden af disse tumorer, mange patienter er ikke egnet til kirurgi. Derudover gentager NP normalt efter optimal kirurgisk resektion og repræsenterer derfor et vigtigt område med uopfyldte medicinske behov.

SPRINT Stratum 1-studiet omfattede 50 pædiatriske patienter (medianalder 10,2 år, interval: 3,5-17,4), disse børn havde NF1 og ubrugelig PN (defineret som ufuldstændig resektion, men ville ikke udgøre en alvorlig risiko for patienten PN). De mest almindelige neurofibromas-relaterede symptomer er vansiring (44 tilfælde), motorisk dysfunktion (33 tilfælde) og smerte (26 tilfælde). I forsøget tog patienterne mundtligt 25 mg/m2 (den godkendte anbefalede dosis) koselugo to gange om dagen, indtil tilstanden forværredes, eller der opstod uacceptable bivirkninger. Under forsøget blev patientens tumorvolumenændringer og tumorrelaterede sygdomssymptomer rutinemæssigt evalueret, og den samlede responsrate (ORR) blev bestemt, hvilket blev defineret som komplet eller delvis respons bekræftet af MR-scanning i 3-6 måneder (PN tumorvolumenreduktion ≥ 20%) andelen af patienter.

De data, der er offentliggjort på NEJM, viser, at 35 af de 50 patienter pr. 29. marts 2019 har bekræftet remission, dvs. den samlede remissionsrate (ORR) i Koselugo oral monoterapi to gange om dagen er 70% (n = 35) / 50), alle patienter havde delvis remission (PR). Blandt de 35 patienter med bekræftet remission var 28 (80 %) vedvarende eftergivelse (fritagelsesperiode ≥ 1 år).

Derudover vurderede forsøget også Koselugos indvirkning på andre kliniske resultater af patienter, herunder ændringer i PN-relaterede defekter, symptomer og funktionsnedsættelse. Selv om stikprøvestørrelsen af patienter, der vurderer hver PN-relateret sygelighed (såsom defekter, smerter, styrke- og mobilitetsproblemer, luftvejskompression, synshandicap og blære- eller tarmdysfunktion) er lille, PN-relaterede defekter, symptomer og funktioner under behandlingen Skaden viste også forbedring.

Specifikt: Efter 1 års behandling faldt tumorsmerterintensitetsscoren rapporteret af patienter med et gennemsnit på 2 point, hvilket anses for at være en klinisk signifikant forbedring. Hertil kommer, at den daglige funktion (henholdsvis 38% og 50% ) og den generelle sundhedsrelaterede livskvalitet (henholdsvis 48% og 58%) indberettet af børn og forældre samt styrkefunktionerne (56%) og bevægelsesområde (38%) I resultatet blev der også observeret klinisk signifikante forbedringer.

Ved 3 års opfølgning var den sygdomsprogressionsfri overlevelsesrate i Koselugo-behandlingsgruppen 84% sammenlignet med kun 15% i sygdomshistorikken. Under forsøget ophørte 5 patienter behandlingen på grund af mulige toksiske virkninger relateret til Koselugo, og 6 patienters tilstand forværredes. De mest almindelige toksiske reaktioner er kvalme, opkastning, diarré, asymptomatisk stigning i kreatin fosforase niveauer, acne-lignende udslæt, og paronychia.

Den molekylære struktur af Koselugos aktive farmaceutiske ingrediens selumetinib (billedkilde: chemicalbook.com)

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Koselugo er selumetinib, som er en mundtlig, potent og selektiv MEK1/2 kinase-hæmmer. NF1-genet koder neurofibromin (neurofibromin), som regulerer RAS/MAPK-vejen negativt og hjælper med at kontrollere cellevækst, differentiering og overlevelse. Mutationer i NF1 genet kan føre til dysregulering af RAS / RAF / MEK / ERK signalering vej, som kan forårsage celler til at vokse, opdele og kopiere på en ukontrolleret måde, og kan føre til tumor vækst. Selumetinib potentielt hæmmer tumor vækst ved at hæmme MEK enzym i denne vej. I øjeblikket er selumetinib ved at blive evalueret som en enkelt-agent terapi og kombineret med andre behandlinger til behandling af flere typer af tumorer i kliniske undersøgelser.

Selumetinib blev opdaget af Array BioPharma, og AstraZeneca godkendte de verdensomspændende eksklusive rettigheder til forbindelsen i 2003. I juli 2018 nåede AstraZeneca og Merck et onkologisk strategisk samarbejde om i fællesskab at udvikle og kommercialisere selumetinib og PARP-hæmmeren Lynparza på globalt plan. I øjeblikket er de to parter gennemfører fase I / II klinisk forskning SPRINT at undersøge de potentielle fordele ved selumetinib hos pædiatriske patienter med ubrugelig NF1-relaterede plexiform neurofibroma (PN).