Bristol-Myers Squibb JAK2-inhibitor Inrebic (fedratinib) er ved at blive godkendt i EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) meddelte for nylig, at Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) har afgivet en positiv vurderingsudtalelse, der anbefaler godkendelse af den meget selektive JAK2-hæmmer Inrebic (fedratinibiber) til primær brug Behandling af sygdomsrelateret miltgaly (forstørret milt) eller symptomer hos voksne patienter med myelofibrose myelofibrose efter polycythemia vera og primær trombocythemia myelofibrose, herunder dem, der ikke har fået JAK-hæmmere (JAK-inhibitor-naive patienter) og patienter, der har fået ruxolitinib (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte oral JAK1/JAK2-hæmmere) (JAK-inhibitor-behandlede patienter).

Nu vil CHMP's udtalelser blive forelagt Europa-Kommissionen (EF) til revision, som normalt træffer en endelig beslutning om fornyet undersøgelse inden for to måneder. Hvis inrebic godkendes, vil det blive den første nye behandling for myelofibrose i Europa i de seneste 10 år, og det vil også være den første til at reducere miltvolumenet hos myelofibrosepatienter, som ikke har behandling med ruxolitinib, eller som er blevet behandlet med JAK-hæmmere. Og symptom byrde en gang om dagen oral terapi.

Inrebic blev opkøbt af Bristol-Myers Squibbs opkøb af Xinji til 74 milliarder dollars. I august 2019 blev Inrebic godkendt af det amerikanske FDA til brug i mellemrisiko-2 og højrisiko (mellemliggende-2/høj risiko) primær eller sekundær (post-polycythemia eller post-essential trombocythemia) knoglemarv Behandling af voksne patienter med fibrose. Inrebic blev godkendt gennem FDA's prioriterede gennemgang proces og blev tidligere tildelt sjældne lægemidler betegnelse.

Myelofibrose er en alvorlig knoglemarvssygdom, der ødelægger kroppens normale blodcelleproduktion. Denne godkendelse gør Inrebic det første nye lægemiddel til myelofibrose godkendt af den amerikanske FDA i det seneste årti, og vil give patienter med en ny gang daglig oral behandling mulighed. I 2011 blev Novartis/Incytes JAK1/JAK2-hæmmer Jakafi (ruxolitinib) godkendt af FDA og blev det første lægemiddel til behandling af myelofibrose.

Det skal bemærkes, at i USA, Inrebic's produkt recept oplysninger er ledsaget af en sort boks advarsel, der angiver risikoen for alvorlig og dødelig encefalopati (hjerneskade eller dysfunktion), herunder Wernicke's. I kliniske studier udviklede 1,3 % (n=8/608) af de patienter, der fik inrebic behandling, svær encefalopati, hvoraf 0,16 % (n=1/608) døde. Wernickes encefalopati er en neurologisk nødsituation forårsaget af en mangel på thiamin (vitamin B1). Alle patienter skal testes for thiaminniveauer, før inrebicbehandling påbegyndes, og regelmæssigt under behandlingen. Patienter med thiaminmangel kan ikke starte behandlingen; thiamin skal suppleres før behandlingen. Hvis der er mistanke om encefalopati, skal inrebicbehandling stoppes øjeblikkeligt, og forældrealt thiamin bør startes. Monitor indtil symptomerne forsvinder eller forbedre og thiamin niveauer normalisere.

Diane McDowell, MD, Vice President for Global Medical Affairs i Bristol-Myers Squibb Hematology, sagde: "I de seneste ti år har der ikke været nogen behandlingsmulighed for ruxolitinib hos patienter med avanceret myelofibrose. Denne sjældne knoglemarvssygdom er karakteriseret ved svaghed og milnomegly. Enestående. CHMP's positive udtalelse om Inrebic styrker vores forpligtelse til at forbedre standarden for behandling af patienter med ildfaste blodsygdomme. Vi ser frem til Europa-Kommissionens godkendelse."

Inrebics udviklingsprojekt består af flere undersøgelser (herunder fase III klinisk undersøgelse JAKARTA og fase II klinisk undersøgelse JAKARTA2). I alt 608 patienter har fået mindst én behandling (dosis interval: 30mg til 800mg), hvoraf 459 tilfælde af myelofibrose patienter, herunder 97 patienter, der tidligere havde fået Jakafi behandling.

CHMP's positive vurderingsudtalelser er baseret på resultaterne af JAKARTA-undersøgelsen og JAKARTA2-undersøgelsen. JAKARTA er et randomiseret, placebokontrolleret studie med 289 patienter med primær eller sekundær myelofibrose, som ikke tidligere er blevet behandlet med JAK-hæmmere. Det evaluerede to doser (400mg og 500mg) af Inrebic versus effekt og sikkerhed af placebo. Resultaterne viste, at efter afslutningen af den sjette behandlingscyklus havde 37 % (n=35/96) patienter i den inrebiciske dosisgruppe på 400 mg en reduktion på ≥ 35 % i miltvolumen sammenlignet med og 40 % (n=36/89) patienter havde generelle symptomer på myelofibrose Scoren blev forbedret med ≥50% fra baseline, og placebogruppen var 1% (n=1/96) og 9% (n=7/81), og dataene var statistisk signifikant forskellige (begge p<>

JAKARTA2 er en enkeltarms, åben undersøgelse udført hos 97 patienter med primær eller sekundær myelofibrose, som tidligere er blevet behandlet med Jakafi for at vurdere effekten og sikkerheden af Inrebic (startdosis 400 mg). Resultaterne viste, at inrebic behandling viste en klinisk signifikant responsrate. Blandt patienter med hensigts-til-behandling (ITT, n=97) havde 31 % af patienterne miltvolumenreduktion ≥35% efter den sjette behandlingscyklus. Af disse 97 patienter var 79 (81 %) opfyldte de snævrere Jakafi-resistens- eller intolerancekriterier. I denne kohorte var andelen af patienter med miltvolumenreduktion ≥35% ved udgangen af den 6. I ITT-populationen (95% CI: 18, 37) og inkluderet i stenosekriteriets analyse (95% CI: 17, 39) var andelen af patienter med en symptomremissionsrate ≥ på 50 % 27 %.

Molekylær struktur af fedratinib (billede kilde: Wikipedia)

Inrebics aktive farmaceutiske ingrediens er fedratinib, som er en oral kinasehæmmer, der er aktiv mod vildtype og mutationsaktiveret Janus-relateret kinase 2 (JAK2) og FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3). fedratinib er en selektiv hæmmer af JAK2. Sammenlignet med familiemedlemmerne JAK1, JAK3 og TYK2 har det en højere hæmmende virkning på JAK2. Unormal aktivering af JAK2 er forbundet med myeloproliferative tumorer (MPN), herunder myelofibrose og polycythemia vera.

I cellemodeller, der udtrykker mutationer for at aktivere JAK2 eller FLT3, kan fedratinib reducere fosforylering af signaltransducere og aktivatorer af transskription (STAT3/5), hæmme celleprolifereringen og fremkalde apoptotisk celledød. I en musemodel af myeloproliferativ sygdom drevet af JAK2V617F blokerede fedratinib fosforylering af STAT3/5, forbedret overlevelse og forbedrede sygdomsrelaterede symptomer, herunder leukopeni, hæmatokrit, splenomegsk og fibrose.