Celle forskning: Udviklet en ny generation af højeffektive, lav-toksicitet tumor-begrænset IL-15 prodrugs

Cell Research offentliggjort online en forskning papir Tumor-betinget IL-15 pro-cytokin genaktiverer anti-tumor immunitet med begrænset toksicitet, som blev afsluttet af Peng Hua, en forsker ved Institut for Biofysik, Kinesisk Academy of Sciences, og Fu Yangxin, en professor ved University of Texas Southwestern Medical Center. Forskning og udvikling af en ny generation af højeffektive, lav-toksicitet tumor-begrænset IL-15 prodrugs.

På nuværende tidspunkt fokuserer de fleste tumor immunterapi på at blokere immunosuppressive signaler eller aktivere immunostimulatoriske signaler. Men, alvorlig behandling-relaterede toksicitet og dårlig tumor kontrol forårsaget af ikke-tumor målrettet distribution begrænse den kliniske anvendelse af immunterapi. IL-2 er en pleiotropisk cytokin, der kan udvide T-celler og NK-celler. IL-2 kan også aktivere immunosuppressive T-celler (Regulatory T celler, Treg), fremkalde effector T celledød (Aktivering induceret celledød, AICD), stimulere vaskulære endotelceller, og producere alvorlige bivirkninger, så det ikke er blevet anvendt klinisk. Sammenlignet med IL-2 har IL-15 følgende fordele i tumorbehandling: IL-15 kan undgå aktiveringsinduceret celledød og fremkalde produktion og stabil tilstandsspredning af længerevarende hukommelse T-celler; IL-15 udvider ikke Forøg Treg-celler. IL-15 virker ikke på vaskulære endotelceller til at forårsage systemiske bivirkninger. Derfor IL-15 er i øjeblikket en potentiel tumor immunterapi cytokin. Men, IL-15 receptorer er bredt udtrykt i perifere væv, og IL-15 injektion administration kan forårsage toksiske bivirkninger og begrænse den terapeutiske virkning af tumorer. Baseret på den immunmodulatoriske aktivitet IL-15, forskere har designet en meget effektiv og lav-giftige anti-tumor prodrug-pro-IL-15 for første gang. Forskerne forbandt det ekstracellulære domæne AF IL-15Rβ til N-endestationen af IL-15 gennem et substrat polypeptid af metalmatrix protease-14 (som er stærkt udtrykt i tumorvæv og lavt i normale væv) for reversibilitet. At blokere aktiviteten af IL-15. Pro-IL-15 er i lukket tilstand i periferien for at undgå frigivelse af aktivitet og forårsage toksicitet; når stoffet kommer ind i tumorvævet, fordøjer og kløver det højt udtrykte metalloproteinase-14 i tumoren det forbindende peptidsegment, frigiver aktiviteten af IL-15 og aktiverer anti-tumor immunitetsreaktion.

Pro-IL-15 reducerer systemisk toksicitet ved at blokere aktivering og udvidelse af perifere NK celler og T-celler, men bevarer en effektiv anti-tumor evne. Den anti-tumor effekt af Pro-IL-15 afhænger af CD8 + T celler og effektor molekyle IFN-γ i sagens natur til stede i tumoren. Pro-IL-15 behandling øger stamcelle-lignende TCF1 + Tim-3-CD8 + T celler i tumor væv, og hjælper med at overvinde immun checkpoint blokade (ICB) tolerance. Hertil kommer, i den "kolde" tumor model med mindre immun celle infiltration såsom TUBO, pro-IL-15 kombineret med tyrosin kinase inhibitor (TKI) målrettet behandling producerer en synergistisk anti-tumor terapeutisk effekt, hvilket tyder på, at pro-IL-15 Hjælper med at overvinde modstand mod målrettet behandling. Denne forskning vil løse problemet med store toksiske og bivirkninger, der opstår ved klinisk anvendelse af cytokiner, og har vigtig vejledende betydning for at overvinde immun checkpoint blokerer behandlingstolerance og forbedre effekten af målrettede lægemidler.