CStones nye Gavreto (pralsetinib) nye indikationsapplikation er inkluderet i den prioriterede gennemgang: behandling af kræft i skjoldbruskkirtlen!

CStone Pharmaceuticals meddelte for nylig, at ansøgningen om de udvidede indikationer af den selektive RET-hæmmer Gavreto (pralsetinib) er blevet accepteret af National Medical Products Administration (NMPA) og inkluderet i den prioriterede gennemgang. De udvidede indikationer inkluderer: (1) Avanceret eller metastatisk transfektionsomlægning (RET) genmutation medullær skjoldbruskkirtel (MTC), der kræver systemisk behandling; (2) Avanceret eller metastatisk medullært skjoldbruskkirtelcancer (MTC), der kræver systemisk behandling og er ildfast over for radioaktivt iod (hvis radioaktivt iod er passende) Seksuel RET-fusionspositiv skjoldbruskkirtlen (TC).

I marts i år godkendte NMPA pralsetinib, der skulle markedsføres under handelsnavnet Gavreto til behandling af lokalt avancerede eller metastaserende ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) voksne patienter med RET-genfusionspositiv, som tidligere har modtaget platinholdig kemoterapi. . Det er værd at nævne, at Gavreto er Kinas' s første godkendte selektive RET-hæmmer.

Accepten af ​​Gavreto' s udvidede indikationer er baseret på en global fase I / II ARROW klinisk undersøgelse, der sigter mod at evaluere pratinib i RET-fusionspositiv ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), skjoldbruskkirtelkræft og anden RET mutationer Sikkerhed, tolerabilitet og effekt hos patienter med avancerede solide tumorer.

I september 2020 blev ARROW-undersøgelsen af ​​RET-mutante MTC-patienter annonceret på den virtuelle konference for European Society of Medical Oncology (ESMO). Resultaterne fra dataskæringsdatoen den 13. februar 2020 viser, at pratinib har potent og langvarig antitumoraktivitet hos patienter, der får en evaluerbar startdosis på 400 mg en gang dagligt. Blandt 53 patienter, der tidligere havde fået cabozantinib eller vandetanib, var den objektive responsrate (ORR) 60% (95% CI: 46% -74%), og et tilfælde af remission er endnu ikke bekræftet. Medianvarigheden af ​​respons ( DOR) er ikke nået (95% CI: ikke evaluerbar). Hos 19 patienter uden systemisk behandling var den bekræftede ORR 74% (95% CI: 49% -91%), og median DOR var ikke nået (95% CI: 7 måneder - ikke evaluerbar). Blandt de 438 tumorpatienter med RET-mutationer i ARROW-studiet var de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger (≥15%) rapporteret af forskerne forhøjet aspartataminotransferase, anæmi, forhøjet alaninaminotransferase, hypertension, forstoppelse, nedsat antal hvide blodlegemer , neutropeni, nedsat antal neutrofiler og hyperphosphatæmi.

Praalsetinib er en oral, potent og selektiv RET-hæmmer udviklet af Blueprint Medicines, en partner af CStone Pharmaceuticals. I juni 2018 nåede CStone Pharmaceuticals og Blueprint Medicines en eksklusiv samarbejds- og licensaftale for at opnå de eksklusive udviklings- og kommercialiseringsrettigheder for platinib i Stor-Kina, herunder Kina, Hongkong, Macau og Taiwan.

Det er værd at nævne, at Roche og Blueprint Medicines i juli 2020 underskrev en licens- og samarbejdsaftale og opnåede samarbejdet om udvikling og kommercialisering af den orale RET-hæmmer pratinib uden for USA (undtagen det store Kina). Eksklusive rettigheder. I De Forenede Stater opnåede Genentech, et datterselskab af Roche, platinibs fælles kommercielle rettigheder og delte overskuddet ligeligt.

Pratinib' s engelske handelsnavn er Gavreto. Det var den første, der fik FDA-godkendelse til behandling af lungekræft i september 2020, og det blev godkendt af FDA til behandling af skjoldbruskkirtelkræft i december 2020. I USA er lægemidlet egnet til behandling af: ( 1) voksne patienter med metastatisk RET-fusionspositiv ikke-småcellet lungekræft bekræftet ved FDA-godkendte testmetoder; (2) avancerede eller metastaserede RET-patienter på 12 år og derover, der har behov for systemisk behandling Voksne og pædiatriske patienter med mutant medullær skjoldbruskkirtelkræft; (3) Voksne og pædiatriske patienter med avanceret eller metastatisk RET-fusionspositiv skjoldbruskkirtelkræft, der kræver systemisk behandling og er ildfast over for radioiodin (hvis relevant).

Den molekylære struktur af pralsetinib (billedkilde: aobious.com)

RET-aktiverede fusioner og mutationer er vigtige sygdomsdrivere for mange kræfttyper, herunder NSCLC og MTC. RET-fusion involverer ca. 1-2% af NSCLC-patienter, ca. 10-20% af patienter med papillær skjoldbruskkirtelcarcinom (PTC), og RET-mutationer involverer ca. 90% af patienter med avanceret MTC. Derudover er lavfrekvente RET-ændringer også blevet observeret i kolorektal cancer, brystkræft, kræft i bugspytkirtlen og andre kræftformer, og RET-fusion er også blevet observeret hos patienter med lægemiddelresistent, EGFR-muteret NSCLC.

Praalsetinib blev designet af forskergruppen af ​​Blueprint Medicines baseret på dets proprietære sammensatte bibliotek. I prækliniske studier har pralsetinib altid vist sub-nanomolære titere mod de mest almindelige RET-genfusioner, aktiverende mutationer og lægemiddelresistente mutationer. Derudover forbedres selektiviteten af ​​pralsetinib til RET signifikant sammenlignet med godkendte multikinasehæmmere. Blandt dem er effektiviteten af ​​pralsetinib mere end 90 gange højere end VEGFR2. Ved at hæmme primære og sekundære mutationer forventes pralsetinib at overvinde og forhindre forekomsten af ​​klinisk lægemiddelresistens. Denne behandlingsmetode forventes at opnå langvarig klinisk remission hos patienter med forskellige RET-varianter og har god sikkerhed.

Molekylær struktur af Retevmo-selpercatinib (billedkilde medchemexpress.cn)

Det er værd at nævne, at Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) er den første godkendte RET-hæmmer. Lægemidlet blev udviklet af Loxo Oncology, et onkologisk firma under Eli Lilly og blev godkendt af det amerikanske FDA i maj 2020. Det bruges til at behandle patienter med 3 typer tumorer med genetiske ændringer (mutationer eller fusioner) i RET-genet: ikke -cellecellet lungecancer (NSCLC), medullær skjoldbruskkræft (MTC), andre typer skjoldbruskkirtelkræft.

Med hensyn til medicin tages Retevmo oralt to gange om dagen med eller uden mad. Retevmo er det første terapeutiske lægemiddel, der er godkendt specifikt til kræftpatienter, der bærer RET-genændringer. Lægemidlet er egnet til behandling af: (1) voksne patienter med avanceret eller metastatisk NSCLC; (2) Patienter med avanceret eller metastatisk MTC, der er ældre end 12 år og har brug for systemisk behandling; (3) Er ældre end 12 år og har behov for systemisk behandling og er radioaktive patienter med avanceret RET-fusionspositiv skjoldbruskkirtelkræft, som er ophørt med at reagere på iodterapi eller ikke er egnet til radioaktiv iodterapi. Det er især værd at nævne, at op til 50% af RET-fusionspositive NSCLC-patienter kan have tumorhjernemetastaser. Blandt patienter med baseline hjernemetastaser har Retevmo vist en stærk effekt med intrakraniel remission (CNS-ORR) så højt som 91% (n=10/11).