Fintepla (fenfluramin) til behandling af Dravet syndrom fase 3 klinisk fase III: reducer anfald markant!

Zogenix er et farmaceutisk firma dedikeret til udvikling af lægemidler til behandling af sjældne sygdomme. For nylig annoncerede virksomheden de positive topresultater fra den tredje fase 3-undersøgelse (undersøgelse 3) af Fintepla (fenfluramin) oral opløsning til behandling af Dravet syndrom-relateret epilepsi. Denne undersøgelse bekræftede, at Fintepla havde en væsentlig effekt på reduktionen af ​​anfald hos patienter med svære, sjældne og svækkende infantile anfald i tidlige fase 3-forsøg (Studie 1 og 2). Det udvidede også de lande, der blev vurderet af Fintepla, til at omfatte Japan. Undersøgelse 3 vil være nøgleundersøgelsen, som virksomheden planlægger at indgive en ny lægemiddelansøgning (J-NDA) i Japan i 2021.

I juni i år godkendte den amerikanske FDA Fintepla oral opløsning CIV til patienter ≥ 2 år til behandling af epilepsi forbundet med Dravet syndrom. Lægemidlet blev godkendt gennem FDA' s prioriterede gennemgangsproces. I øjeblikket er Fintepla også under gennemgang af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA). I marts 2019 nåede Zogenix og Nippon Shinyaku en eksklusiv distributionsaftale til kommercialisering af Fintepla i Japan. Zogenix vil levere produkter til Nippon New Drug Co., Ltd. og vil være ansvarlig for at gennemføre Fintepla' s globale kliniske udviklingsprojekter, herunder støtte til Zogenix' s plan om at indsende nye lægemiddelansøgninger til Dravet syndrom og Lennox- Gastaut syndrom i Japan.

Dravet syndrom er en sjælden barndomsepilepsi, der er kendetegnet ved hyppige og alvorlige lægemiddelresistente anfald, relaterede hospitalsindlæggelser og medicinske nødsituationer, alvorlige udviklings- og bevægelsesforstyrrelser og pludselig uventet død (SUDEP). Risikoen stiger.

Fintepla er en flydende formulering af fenfluramin med lav dosis, som kan reducere hyppigheden af ​​anfald ved at modulere aktiviteten af ​​serotoninreceptor og sigma-1-receptor (se reference: Fenfluramin formindsker NMDA-receptormedierede anfald via dens blandede aktivitet ved serotonin 5HT2A og type 1 sigma-receptorer, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Data fra to placebokontrollerede kliniske fase III-forsøg (studier 1 og 2) viste, at hos patienter, hvis anfald ikke var tilstrækkeligt kontrolleret af andre lægemidler, reducerede Fintepla hyppigheden af ​​anfald sammenlignet med placebo.

Ud over Dravet syndrom udvikler Zogenix også Fintepla til behandling af krampeanfald forbundet med Lennox-Gastaut syndrom (LGS). Dravet syndrom og LGS er to sjældne og ofte katastrofale epilepsier i barndommen. De har kendetegnene ved tidlig indtræden, forskellige typer anfald, høj anfaldsfrekvens, alvorlig svækkelse af intelligens og vanskeligheder ved behandling. I USA blev Fintepla tildelt Breakthrough Drug Designation (BTD) til behandling af Dravet syndrom og Orphan Drug Designation (ODD) til behandling af Dravet syndrom og LGS.

Fenfluramin-molekylær struktur (billedkilde: Wikipedia.org)

Undersøgelse 3 er et multinationalt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie. I alt 143 børn og unge med Dravet syndrom blev indskrevet. Disse patienter havde epileptiske anfald, der ikke var i stand til at bruge eksisterende antiepileptika. Fuld kontrol. Patienternes medianalder var 9 år (interval: 2-18 år), og den gennemsnitlige baseline-hyppighed af anfald i hver studiegruppe var ca. 63 anfald pr. Måned.

Efter en 6-ugers observationsperiode ved baseline blev patienter tilfældigt opdelt i tre behandlingsgrupper: Fintepla 0,7 mg / kg / dag (maksimal daglig dosis 26 mg; n=49), 0,2 mg / kg / dag (n=46), placebo ( n=48). I undersøgelsen blev Fintepla eller placebo føjet til hver patients' s nuværende antiepileptiske medicinregime. Patienten blev titreret til måldosis af Fintepla inden for 2 uger og derefter behandlet med den faste dosis i 12 uger.

Resultaterne viste, at undersøgelsen nåede sit hovedmål: Sammenlignet med placebogruppen havde patienter i Fintepla 0,7 mg / kg / dag-gruppen en gennemsnitlig månedlig reduktion i anfald på 64,8% (p< 0,0001).="" den="" gennemsnitlige="" procentvise="" reduktion="" af="" den="" månedlige="" anfaldsfrekvens="" i="" fintepla="" 0,7="" mg="" kg="" dag-gruppen="" var="" 73,7%,="" og="" placebogruppens="">

Et centralt sekundært mål for undersøgelsen er at udføre den samme komparative analyse af lavdosis Fintepla (0,2 mg / kg / dag) med placebo. Dataene viste, at sammenlignet med placebogruppen havde patienter i Fintepla 0,2 mg / kg / dag-gruppen en gennemsnitlig månedlig reduktion i anfald på 49,9% (p< 0,0001).="" samlet="" set="" er="" disse="" toplinjedata="" meget="" konsistente="" med="" resultaterne="" fra="" undersøgelse="" 1,="" hvilket="" indikerer,="" at="" fintepla="" har="" et="" dosisresponsforhold="" til="" behandling="" af="" krampagtig="" epilepsi="" ved="">

De andre vigtige sekundære mål for undersøgelsen er at sammenligne Fintepla 0,7 mg / kg / dag og 0,2 mg / kg / dag med placebo i følgende områder: (1) andelen af ​​patienter med månedlig krampeanfald ≥50%; (2) Medianen for det længste anfaldsfri interval. Disse resultater er vist i nedenstående tabel, som også inkluderer andelen af ​​patienter med krampeanfaldsreduktion ≥75%, hvilket er en sekundær effektindikator.

I undersøgelsen tolereredes Fintepla generelt godt med bivirkninger, der var i overensstemmelse med dem, der blev observeret i Studie 1 og Studie 2, og i overensstemmelse med Finteplas kendte sikkerhed. Sammenlignet med placebogruppen var forekomsten af ​​bivirkninger (TEAE) under behandlingen i Fintepla-behandlingsgruppen højere: 91,7% (n=44) patienter i 0,7 mg / kg / dag-gruppen, 0,2 mg / kg / dag 91,3% (n=42) af patienterne i gruppen havde mindst en TEAE sammenlignet med 83,3% af patienterne i placebogruppen (n=40). Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var ens i de tre grupper, hvor 6,3% (n=3) patienter i gruppen 0,7 mg / kg / dag og 6,5% (n=3) patienter i gruppen 0,2 mg / kg / dag oplevede mindst en svær TEAE, 4,2% af patienterne i placebogruppen (n=2), inklusive en placebopatient, der døde af SUDEP (pludselig epileptisk død). Under hele undersøgelsen viste potentiel hjertesikkerhedsovervågning, at ingen patienter i undersøgelsen havde valvulær hjertesygdom eller pulmonal hypertension.