han FDA tildelt Mercks HIF-2α-hæmmer MK-6482 gennembrud af lægemiddelkvalifikation: behandling af sjælden nyrekræft!

Merck& Co annoncerede for nylig, at US Food and Drug Administration (FDA) har givet den hypoxiainducerbare faktor-2a (HIF-2a) -inhibitor MK-6482 gennembrud af lægemiddelbetegnelse (BTD), som er Merck& Co. Oncology En ny lægemiddelkandidat i rørledningen til behandling af patienter med klar celle-nyrecellekarcinom (ccRCC) forbundet med Hippel-Lindau-syndrom (Von Hippel-Lindau sygdom, VHL-syndrom, VHL-sygdom). Derudover tildelte FDA også MK-6482 Orphan Drug Designation (ODD) til behandling af VHL-sygdom. Det er værd at nævne, at VHL-biologiforskningen, der førte til opdagelsen af ​​HIF-2α, vandt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2019.

BTD er en ny lægemiddelgennemgangskanal oprettet af FDA i 2012 for at fremskynde udviklingen og gennemgangen af ​​behandlingen af ​​alvorlige eller livstruende sygdomme, og der er foreløbige kliniske bevis for, at lægemidlet kan forbedre sygdommens tilstand væsentligt sammenlignet med eksisterende terapeutiske lægemidler. Ny medicin. BTD-opnåede lægemidler kan modtage nærmere vejledning, herunder FDA-embedsmænd på højt niveau under udviklingsprocessen for at sikre, at patienter får nye behandlingsmuligheder på kortest tid.

Orphan Drug refererer til lægemidler, der anvendes til forebyggelse, behandling og diagnose af sjældne sygdomme, og sjældne sygdomme er den generelle udtryk for en klasse af sygdomme med ekstremt lav forekomst, også kendt som" forældreløse sygdomme." I USA refererer sjældne sygdomme til sygdomme med færre end 200.000 patienter. Incitamenter til udvikling af lægemidler til sjældne sygdomme inkluderer forskellige incitamenter til klinisk udvikling, såsom skattekreditter relateret til omkostninger til kliniske forsøg, reduktion af FDA-brugergebyrer og kliniske forsøg. FDA' s hjælp til forsøgsdesign og den 7-årige markedseksklusivitetsperiode for de godkendte indikationer, efter at lægemidlet er markedsført.

Denne BTD- og ODD-kvalifikation er baseret på resultaterne af et klinisk fase II forsøg (NCT03401788), der vurderer MK-6482 i behandlingen af ​​VHL-relaterede ccRCC-patienter. De data, der blev frigivet for første gang på ASCO's årlige møde i 2020, viste, at MK-6482 monoterapi viste varig remission, og den bekræftede objektive responsrate (ORR) var 27,9% (17/61; 95% CI: 17.1-40.8), median Remissionens varighed (DOR) er ikke nået (interval: 9,1-39,0 uger).

VHL-syndrom er en sjælden genetisk sygdom, der påvirker flere organer. Det udsætter patienter for flere kræftformer, inklusive nyrecellekarcinom. Kræft er stadig en af ​​de vigtigste dødsårsager hos patienter med VHL-syndrom. Der er i øjeblikket ingen godkendt systemisk behandlingsplan, så der er et presserende behov for nye behandlingsmuligheder. Resultaterne fra det førnævnte fase II-forsøg giver bevis for de potentielle fordele ved MK-6482 og understøtter yderligere undersøgelser af, hvordan denne HIF-2a-hæmmer kan have en meningsfuld effekt på disse patienter.

Dr. Scot Ebbinghaus, vicepræsident for klinisk forskning ved Merck Research Laboratories, sagde: ”Mercks diversificerede og omfattende onkologiproduktlinie er forpligtet til at levere innovative nye terapier til patienter i nød. FDA giver disse kvalifikationer af MK-6482 support. Lægemidlet har potentialet til at målrette HIF-2a hos visse patienter med VHL-sygdom. Disse patienter har i øjeblikket begrænsede behandlingsmuligheder og risikerer godartede tumorer og en række kræftformer, herunder nyrecellekarcinom."

MK-6482 (Billedkilde: medchemexpress.com)

VHL-syndrom er en sjælden genetisk sygdom, der rammer en ud af 36.000 mennesker (200.000 tilfælde verden over, 10.000 tilfælde i USA alene). Patienter med VHL-syndrom risikerer at udvikle godartede vaskulære tumorer og en række kræftformer inklusive RCC. RCC forekommer hos op til 60% af patienter med VHL-syndrom, som er den største dødsårsag hos patienter med VHL-syndrom.

Nyrecellekarcinom (RCC) er i øjeblikket den mest almindelige type nyrecancer. Cirka 9 ud af 10 tilfælde af nyrecancer er RCC, og ca. 7 ud af 10 tilfælde af RCC er klarcellekarcinom (ccRCC). Det anslås, at der var ca. 403.000 tilfælde af nyrekræft diagnosticeret globalt i 2018, og at cirka 175.000 mennesker døde af sygdommen. Det anslås, at i USA alene vil der være næsten 74.000 nye bekræftede tilfælde af nyrekræft og næsten 15.000 dødsfald af sygdommen i 2020.

VHL-genet er et vigtigt tumorundertrykkende gen, og dets mutation blev først opdaget hos patienter med VHL-syndrom. VHL-protein er et tumorsuppressorprotein, og dets inaktivering kan unormalt aktivere det hypoxiainducerbare faktor-2a (HIF-2a) -protein i tumorpatienter. Denne inaktivering af VHL-tumorundertrykkende protein observeres i mere end 90% af ccRCC-tumorer, hvilket forårsager ophobning og aktivering af Hypoxia-inducerbar faktor (HIF) -protein i kræftceller, hvilket falsk signaliserer hypoxia, som aktiverer blodkarets form og stimulerer tumorvækst.

MK-6482 (tidligere kendt som PT2977) er en forskning, ny, potent og selektiv oral HIF-2a-hæmmer, der er målrettet til at hæmme HIF-2a, blokere cellevækst, spredning og forhindre unormal dannelse af blodkar. MK-6482 blev udviklet af Petolon Therapeutics, og Merck erhvervede Petolon Therapeutics i maj 2019 med en udbetaling på 1,05 mia. US $ og en milepælbetaling på 1,15 mia. US $.

I øjeblikket evalueres MK-6482 i flere kliniske studier. Ud over fase II-forsøget til behandling af VHL-relateret ccRCC (NCT03401788) inkluderer den kliniske udviklingsplan af MK-6482 også et fase III forsøg til behandling af avanceret RCC (MK-6482-005; NCT04195750), behandling af avancerede faste tumorer inklusive avanceret nyrecancer I / fase II dosisoptrapning og dosisforlængelsesforsøg (NCT02974738).