Inhibitor Rubraca-behandling af BRCA-mutant ovariecancer trin 3 kliniske resultater

Clovis Oncology præsenterede for nylig data fra en randomiseret fase 3 ARIEL4-undersøgelse af det målrettede anticancermedicin Rubraca (rucaparib) til behandling af kræft i æggestokkene på det 52. årsmøde for kvindelig' s kræft i American Society of Gynecological Oncology (SGO) i 2021. Data viser, at Rubrac forbedrede Progressiv overlevelse (PFS) hos patienter med tidligere modtaget 2 eller flere kemoterapiregimer med skadelige BRCA-mutationer, avanceret og tilbagevendende ovariecancer sammenlignet med standardbehandlingskemoterapi (inklusive platinbaseret kemoterapi). . Afslutningen af ​​ARIEL4-undersøgelsen er en forpligtelse efter markedsføring fra USA og Den Europæiske Union.

Dr. Rebecca Kristeleit, koordinerende forsker i ARIEL4-studiet og onkologisk konsulent for Gay og St. Thomas National Health Trust i Storbritannien, sagde:" Data fra ARIEL4-undersøgelsen forbedrer vores forståelse af Rubraca betydeligt på kvinder med BRCA-mutationspositiv tilbagevendende ovariecancer Forståelse af behandlingens rolle og den kliniske relevans af BRCA-reverseringsmutationer. Dette er vigtigt, fordi kvinder med mere avanceret sygdom har færre behandlingsmuligheder, og det bliver stadig vigtigere at forstå, hvordan specifikke mutationer påvirker behandlingsresultaterne."

ARIEL4 (NCT02855944) er et multicenter, randomiseret fase 3-studie, der tidligere har modtaget 2 eller flere kemoterapiregimer, er fuldstændigt platin-følsomme eller delvist platin-følsomme eller platin-resistente, bærer BRCA-mutationer (inklusive kimlinjemutationer og / eller somatisk mutation) hos patienter med tilbagevendende ovariecancer. Undersøgelsens primære endepunkt er den progressionsfri overlevelse (InvPFS) vurderet af forskeren, fra den primære effektpopulation (hvis signifikant) til intention-to-treat-populationen (ITT) til en gradvis nedgangsanalyse. Den vigtigste terapeutiske population inkluderer en gruppe patienter med skadelige BRCA-mutationer, og patienter med BRCA-reverseringsmutationer er ekskluderet. BRCA-mutationsdetektion bestemmes af et blodprøvesæt udviklet af Guardant Health. Forekomsten af ​​reverseringsmutationer, der gendanner BRCA-proteinets funktion, er relateret til resistensen af ​​BRCA-mutante kræftformer mod platinbaserede kemoterapeutika og PARP-hæmmere, og forekomsten er højere hos platinresistente patienter end hos platin-følsomme patienter (ARIEL2-undersøgelse 13% henholdsvis 2%).

Undersøgelsen indskrev 349 patienter i Nord- og Sydamerika, Europa og Israel. Den vigtigste effektpopulation (n=325) inkluderede gruppen af ​​patienter med skadelige BRCA-mutationer, og gruppen af ​​patienter med BRCA-reverseringsmutationer bestemt ved blodprøver blev ekskluderet.

Resultaterne viste, at: (1) I den primære effektpopulation (n=325) nåede undersøgelsen med succes det primære endepunkt. Sammenlignet med kemoterapigruppen (n=105) havde Rubraca-gruppen (n=220) statistikker i det primære endepunkt InvPFS Signifikant forbedring i signifikans (median InvPFS: 7,4 måneder versus 5,7 måneder; HR=0,64; p=0,001). (2) I ITT-populationen (n=349) nåede undersøgelsen også det primære endepunkt. Sammenlignet med kemoterapigruppen (n=116) havde Rubraca-gruppen (n=233) en statistisk signifikant forbedring i InvPFS (Median InvPFS: 7,4 måneder versus 5,7 måneder; HR=0,67; p=0,002). (3) Patienter med BRCA-reverseringsmutationer tegnede sig for 7% af de patienter, der var indskrevet i denne undersøgelse. Som forventet viste InvPFS-resultater hos disse patienter, at fordelen ved Rubraca-behandling var begrænset.

Sikkerheden ved Rubraca, der blev observeret i denne undersøgelse, er i høj grad i overensstemmelse med mærkerne fra De Forenede Stater og Den Europæiske Union. I undersøgelsen var bivirkninger i overensstemmelse med den kendte sikkerhed ved Rubraca og kemoterapi. Blandt patienter behandlet med Rubraca (n=232) var den mest almindelige (GG gt; 5%) grad ≥3 bivirkninger (TEAE) under behandlingen anæmi / nedsat hæmoglobin (22%), neutropeni / moderat Absolut neutrofiltal faldt (10 %), træthed / træthed (8%), trombocytopeni / trombocytopeni (8%) og ALAT / AST steg (8%).

Patrick J. Mahaffy, præsident og administrerende direktør for Clovis Oncology, sagde:" Dataene fra ARIEL4-forsøget har øget den videnskabelige forståelse af den kliniske anvendelse af Rubraca til behandling af kvinder med BRCA-mutationspositiv avanceret ovariecancer sammenlignet med kemoterapi (inklusive platinbaseret kemoterapi). Vi er fortsat forpligtet til at udvide behandlingsmulighederne for kræftpatienter, og vi er glade for at dele disse data med læger og deres patienter for at hjælpe med at forbedre prognosen for kvinder med kræft i æggestokkene."

Den aktive farmaceutiske ingrediens i Rubraca er rucaparib, som er en oral, lille-molekyle poly-ADP ribose polymerase (PARP) -hæmmer, der kan målrette mod PARP1, PARP2 og PARP3. Rucaparib kan drage fordel af defekter i DNA-reparationsvejen til fortrinsvis at dræbe kræftceller. Denne virkningsmåde giver lægemidlet potentialet til at behandle en lang række tumorer med DNA-reparationsdefekter. PARP er forbundet med en lang række tumortyper, især bryst- og æggestokkræft.

På nuværende tidspunkt har Rubraca godkendt 3 indikationer: (1) som en enkelt lægemiddelterapi til vedligeholdelsesbehandling af voksne patienter med tilbagevendende ovarieepitel, æggeleder eller primær peritoneal cancer med delvis eller fuldstændig remission af platinholdig kemoterapi; (2) Som en enkelt lægemiddelterapi til voksne patienter med ovarieepitel, æggeleder eller primær peritoneal kræft, der tidligere har modtaget 2 eller flere typer kemoterapi og bærer skadelige BRCA-mutationer (kimlinje og / eller somatisk) relateret ovarieepitel, æggeleder eller primær peritoneal kræftbehandling. (3) Som monoterapi bruges den til at behandle resistens over for metastatisk kastration, der har modtaget androgenreceptor (AR) -rettet terapi og taxankemoterapi, og bærer skadelige BRCA-mutationer (kimlinie- og / eller somatiske celler). Voksne patienter med prostatacancer (mCRPC).